11月15日，中國國家藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)最新顯示，信達生物制藥（蘇州）有限公司1類新藥IBI354擬納入突破性治療品種。公開資料顯示，本次適應癥為鉑耐藥卵巢癌。
IBI354是抗HER2單克隆抗體-喜樹堿衍生物偶聯(lián)物，基于信達生物擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新ADC linker-payload NT3技術(shù)平臺，?全球尚無 HER2 ADC 獲批治療卵巢癌。
2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學會公開的數(shù)據(jù)顯示，共368例晚期實體瘤受試者接受了不同劑量的IBI354單藥治療，包括178例乳腺癌、92例卵巢癌、38例結(jié)直腸癌及60例其他腫瘤的受試者，評估了IBI354治療晚期實體瘤受試者的安全性、耐受性和初步有效性。
結(jié)果顯示，IBI354在多個癌種上表現(xiàn)出積極的早期療效信號。
在鉑耐藥卵巢癌中（n=87, 6~12mg/kg IBI354治療），總體ORR為40.2%，DCR為81.6%。其中，在40例接受12mg/kg IBI354治療的卵巢癌受試者中ORR達到52.5%，DCR為90.0%；在HER2 IHC 1+的27例受試者中，ORR達到55.6%，DCR為88.9%。
多款熱門靶點ADC正在路上
根據(jù)信達最新公布的研發(fā)管線顯示，目前處于臨床開發(fā)階段的ADC共有7款，，包括 IBI343（CLDN18.2 ADC）、IBI354（HER2 ADC）、IBI130（TROP2 ADC）、IBI129（B7 H3 ADC）、IBI133（HER3 ADC）、IBI3009（DLL-3 ADC）、IBI3001（全球首 創(chuàng) EGFR/B7 H3 雙抗 ADC）。
其中CLDN18.2 ADC藥物IBI343進展最快，已進入Ⅲ期臨床，有望成為全球首 款CLDN18.2 ADC新藥，較阿斯利康/康諾亞&樂普生物合作的AZD0901布局全球大三期臨床更早，目前同處于三期臨床的還有禮新醫(yī)藥/Turning Point（BMS）的LM-302和恒瑞醫(yī)藥 SHR-A1904。
IBI343采用差異化設(shè)計，ADC技術(shù)源自與Synaffix的合作，Glycan介導的頂點偶聯(lián)，DAR=4，采用高內(nèi)吞活性的抗體，進行了Fc Silence突變。體內(nèi)活性比DAR=8的DXd-ADC更強，親水性更好PK更好，強旁觀者殺傷效應。
IBI343在CLDN18.2低表達和高表達的荷瘤藥理學模型中均展現(xiàn)出了良好抗腫瘤活性，同時在臨床前模型中安全性特征良好，整體安全性可控。
信達生物除了開展 IBI343 單藥治療胰腺癌以外，還探索 IBI343 聯(lián)合 PD-1 抑制劑信迪利單抗一線治療胃或胃食管交界處腺癌（GC），以及聯(lián)合雷莫西尤單抗二線治療 GC 的 POC 研究。
在 2024 ESMO GI 會議上，信達生物口頭報告了 IBI343 治療晚期 G/GEJ 腺癌的 I 期研究（NCT05458219）最新數(shù)據(jù)：針對 Claudin18.2 高表達（IHC 2+≥75%）受試者，6 mg/kg 劑量組的客觀緩解率（ORR）為 36.7%、DCR 為 93.3%，中位無進展生存期（PFS）達 6.8 個月；8 mg/kg 劑量組的 ORR 為 47.1%，DCR 為 88.2%，中位 PFS 達 5.5 個月。
Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽性率可以達到近60%，具有更廣泛的患者獲益可能。而胰腺癌中Claudin 18.2 表達率也接近60%，所以，Claudin 18.2靶點在全球被視為消化道癌癥的兵家必爭之地，從阿斯利康、BMS、默沙東、安斯泰來等MNC的緊密布局可以看出，其可填補目前后線消化道癌癥的部分臨床空白，而CLDN18.2 ADC顯然將大概率成為未來腫瘤學領(lǐng)域的重磅炸彈。
從信達進展最快幾款ADC中我們能發(fā)現(xiàn)，對于HER2、TROP2、CLDN18.2、B7H3等熱門靶點，信達堅決快速跟進，且執(zhí)行力極強，在部分靶點上已經(jīng)做到了領(lǐng)先，而對于新型差異化的ADC，信達也在積極布局，力求做出創(chuàng)新。
雙抗ADC的魅力
自BMS與百利天恒的創(chuàng)紀錄重磅合作以來，2024年國產(chǎn)雙抗 ADC 領(lǐng)域出現(xiàn)高頻合作，雙抗 ADC 已成為 ADC 領(lǐng)域的新風口，并爆發(fā)出極大的市場潛力。與傳統(tǒng)的ADC相比，雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（BsADC）獨特的雙表位/靶點結(jié)合模式不僅能夠與實體瘤中共表達的抗原結(jié)合以增強選擇性，而且還顯著改善內(nèi)化。這些獨特的優(yōu)勢使BsADC能夠成為下一代ADC領(lǐng)域的中堅力量。
作為腫瘤免疫療法行業(yè)龍頭的信達生物自然也不甘示弱，推出了自研的全球首 創(chuàng)EGFR/B7H3雙抗 ADC(IBI3001) ，并在今年10月獲得臨床試驗默示許可。
IBI3001的臨床前研究結(jié)果入選了2024年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會Late-Breaking Research（突破性研究）環(huán)節(jié)。根據(jù)AACR官網(wǎng)公示，在優(yōu)化的雙特異性抗體IBI334（B7-H3/EGFR雙特異性抗體）基礎(chǔ)上，信達生物使用臨床驗證的SyntecanE平臺，將IBI334與exatecan特異性偶聯(lián)，由此產(chǎn)生潛在“first-in-class"B7-H3/EGFR雙特異性ADC（即IBI3001）。IBI3001在多個實體瘤的體內(nèi)外模型中都強效的腫瘤殺傷效果，且有高耐受性，治療窗口高達40倍。
根據(jù)ClinicalTrials官網(wǎng)，信達生物已經(jīng)于今年5月在澳大利亞啟動一項IBI3001治療不可切除，局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的1/2期臨床研究。該研究擬在全球納入180名受試者。
無論EGFR還是B7-H3，兩個都是具備廣譜性抑癌靶點，前者的過表達在惡性腫瘤的演變中起重要的作用，比如在肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、胃癌等均有EGFR過表達；B7H3是一個免疫檢查點分子，在癌細胞中高度表達（肺癌、頭頸癌、乳腺癌、前列腺癌等），并幫助癌細胞逃避細胞毒性T細胞和自然殺傷細胞的監(jiān)視，參與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、治療耐藥，導致患者預后不良。
值得一提的是，信達生物還有一款雙抗ADC候選藥物IBI3005近期在國內(nèi)申報臨床，目前已在海外開啟Ⅰ期臨床研究。
更深入一些進行思考，或許前面信達生物的雙抗大量的試錯，除了尋找合適的協(xié)同靶點管線組合外，可能也為未來公司大肆布局雙抗ADC鋪平了道路。不過，過去幾年雙抗ADC發(fā)展相對緩慢，在全球目前已上市15款ADC、17款雙抗藥物的背景下，尚未有雙抗ADC藥物獲批上市。與之對應的是，研發(fā)失利項目卻不在少數(shù)，本身雙抗相比單抗就會增加藥物毒性，如今再在雙抗上增加“ADC彈頭”，無疑對藥物設(shè)計和藥物安全性給予了巨大的考驗，我們不妨留出更多時間去審視國內(nèi)的雙抗ADC選手。
結(jié)語
回顧信達生物的管線，不難發(fā)現(xiàn)其新藥布局轉(zhuǎn)變?yōu)閷O+ADC作為后續(xù)腫瘤領(lǐng)域的發(fā)力重點，著眼下一代全球創(chuàng)新。未來，隨著隨著在研管線開發(fā)加速、業(yè)務(wù)規(guī)模持續(xù)擴大，信達生物有望收獲更多創(chuàng)新成果以及商業(yè)化回報。
參考來源
1.CDE官網(wǎng)
2.Clinicaltrials.gov網(wǎng)站
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