國(guó)產(chǎn)戈謝病酶替代療法申報(bào)上市，來(lái)自北?？党?/h1>

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作者：江湖之遠(yuǎn)  來(lái)源：CPHI制藥在線

  2024-11-15

11月13日，北海康成宣布，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已正式受理CAN103（注射用維拉苷酶β）的新藥申請(qǐng)（NDA），適用于確診為戈謝病 I 型（GD1）和Ⅲ型（GD3）患者的長(zhǎng)期酶替代治療（ERT），該藥目前已經(jīng)被 CDE 納入優(yōu)先審評(píng)。

       11月13日，北?？党尚迹袊?guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已正式受理CAN103（注射用維拉苷酶β）的新藥申請(qǐng)（NDA），適用于確診為戈謝病 I 型（GD1）和Ⅲ型（GD3）患者的長(zhǎng)期酶替代治療（ERT），該藥目前已經(jīng)被 CDE 納入優(yōu)先審評(píng)。

       CAN103是北海康成與藥明生物在罕見病領(lǐng)域的首 個(gè)合作項(xiàng)目，是中國(guó)首 個(gè)針對(duì)戈謝病開發(fā)的酶替代療法（ERT）。CAN103通過(guò)靜脈輸注特異性地補(bǔ)充戈謝病患者體內(nèi)溶酶體中缺乏的葡萄糖腦苷脂酶。

       今年8月，CAN103的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)取得積極頂線數(shù)據(jù)，是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、劑量比較研究，旨在評(píng)估靜脈滴注CAN103每2周一次在初治戈謝病患者中的有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，并設(shè)有開放標(biāo)簽的擴(kuò)展期。

       結(jié)果表明，該研究在60U/kg劑量組（P<0.0001）和較低的30U/kg劑量組（P<0.001）都成功達(dá)到了其主要療效終點(diǎn)，即治療9個(gè)月后受試者脾臟體積較基線的平均縮小百分比。

       罕見的戈謝病

       戈謝?。℅aucher disease， GD）是一種由葡萄糖腦苷脂酶（GBA）基因變異引起的常染色體隱性遺傳性溶酶體貯積病,表現(xiàn)為多系統(tǒng)的脂質(zhì)沉積, 受累的血液、肝脾、骨骼及神經(jīng)系統(tǒng)功能受損而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致肝脾腫大、貧血、血小板減少、骨痛以及骨骼病變,發(fā)育遲緩而可能終身殘疾甚至死亡。

       根據(jù)是否存在神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及其嚴(yán)重程度，目前已發(fā)現(xiàn)有三種不同形式的戈謝病。戈謝 I 型并不累及神經(jīng)系統(tǒng)，是最常見的戈謝類型；戈謝 II 型為急性神經(jīng)病變型，通常在新生兒或嬰兒時(shí)期就發(fā)??；戈謝 III 型為慢性或亞急性神經(jīng)病變型，通常在 10 歲前發(fā)病。

       戈謝病表現(xiàn)為多臟器功能受累，最常見最明顯的癥狀為肝脾腫大，臨床表現(xiàn)為"大肚子"，可有血小板減少、貧血等癥狀，部分有骨痛，生長(zhǎng)遲緩的表現(xiàn)。II型/III型戈謝病患兒還會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)病變，表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、癲癇等。

       在全球范圍內(nèi)，戈謝病的新生兒標(biāo)化發(fā)病率為（0.39~5.80）/10萬(wàn)，患病率為（0.70~1.75）/10萬(wàn)。中國(guó)尚無(wú)大樣本量流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，華東（上海）地區(qū)和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)開展的戈謝病新生兒篩查研究顯示發(fā)病率分別約為1/80 855和1/10 313。

       戈謝病上市藥物

       當(dāng)前，戈謝病的治療方法主要包括以酶替代治療（ERT）、底物減少療法（SRT）、造血干細(xì)胞移植（HSCT）、分子伴侶療法和基因療法為代表的特異性治療，以及脾切除、骨病治療、抗癲癇治療等非特異性療法。其中，ERT為戈謝病的一線治療方案，可通過(guò)特異性地補(bǔ)充患者體內(nèi)缺乏的酶，減少葡萄糖腦苷脂在體內(nèi)的貯積，從而改善癥狀和體征。全球已有多款ERT藥物獲批上市包括伊米苷酶、維拉苷酶α、他利苷酶α等。

       底物抑制療法（SRT）是減少葡萄糖腦苷脂的合成是另外一個(gè)治療思路。通過(guò)抑制葡萄糖腦苷脂酶的活性，降低葡萄糖腦苷脂的合成。該療法適用于有殘存酶活性的戈謝病患者。與ERT相比，SRT為口服制劑，應(yīng)用相對(duì)方便，減少了治療所需時(shí)間。

       目前全球獲批的SRT藥物包括麥格司他（miglustat）和依利格魯司他（eliglustat），均僅適用于成人GD1。麥格司他于2003年獲FDA和EMA批準(zhǔn)作為GD的二線治療選擇，僅用于不能耐受ERT（多半因?yàn)椴荒芙?jīng)靜脈給藥）的成人輕至中度GD1患者 ，由于其副作用較明顯，在GD治療中的應(yīng)用較為受限。依利格魯司他是一種GL-1合成抑制劑，2014年FDA、2015年EMA批準(zhǔn)其用于成人GD1患者，是ERT后口服維持控制成人GD1的治療選擇。

       SRT原研藥物目前尚未在我國(guó)上市，僅有一款由北京凱萊天成醫(yī)藥以仿制3類申報(bào)的原研藥依利格魯司他的國(guó)產(chǎn)仿制藥酒石酸艾格司他膠囊獲批上市，用于細(xì)胞色素P450 2D6（CYP2D6）基因型檢測(cè)為CYP2D6快代謝型、中等代謝型及慢代謝型的成人GD1患者，為國(guó)內(nèi)首仿+首家過(guò)評(píng)。

戈謝病上市藥物一覽表

       基因療法初現(xiàn)曙光

       戈謝?。℅D）的特點(diǎn)是葡萄糖腦苷脂沉積在巨噬細(xì)胞-單核細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞中，由酶 β-葡萄糖腦苷脂酶 (GCase) 的產(chǎn)生受損引起。在過(guò)去的 20 年中，酶替代療法 (ERT) 被開發(fā)為 GD 的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。然而，由于它需要連續(xù)治療（每隔一周輸注一次），這導(dǎo)致此類治療的累積成本很高，更重要的是，會(huì)增加患者的治療負(fù)擔(dān)。

       在同一時(shí)期，基因治療已成為治療各種單基因遺傳疾病的非常有前景的方向，允許在單次治療中持續(xù)水平的轉(zhuǎn)基因表達(dá)。

       基因治療是輸注以病毒為載體的基因治療產(chǎn)品，給藥后可特異性轉(zhuǎn)導(dǎo)靶器官，并在靶器官中長(zhǎng)期表達(dá)GCase蛋白，GCase蛋白可分泌至血液中并被其他臟器如脾臟、肺臟、骨髓等器官吸收。戈謝病患者體內(nèi)各臟器蓄積的有害糖脂代謝物會(huì)被GCase蛋白降解，從而有效治療戈謝病。

       AAV載體被視為目前最有前途、研究應(yīng)用最廣泛的基因治療遞送載體，在多種遺傳性疾病和罕見病中具有獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。數(shù)據(jù)顯示，目前超過(guò)70%的基因遞送藥物均采用AAV載體遞送。在廣闊市場(chǎng)前景和巨大患者需求的驅(qū)動(dòng)下，全球制藥公司和科研團(tuán)隊(duì)聞風(fēng)而動(dòng)。截止目前，全球已獲批上市的AAV基因治療共有8款。這些藥物的成功應(yīng)用，不僅有效滿足了罕見病的臨床需求，也為戈謝病的基因治療開發(fā)積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)，為戈謝病患者開辟了新的治療途徑。

       近年來(lái)，基因治療在戈謝病領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展。雖然目前全球尚沒有針對(duì)戈謝病的基因療法上市，但多家制藥和生物技術(shù)公司正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，評(píng)估戈謝病基因療法的安全性和療效。已有早期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，基因治療能夠顯著改善戈謝病患者的癥狀，減少酶替代治療的依賴，提高患者的生活質(zhì)量。

       目前全球有4項(xiàng)針對(duì)戈謝病的AAV基因治療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中美國(guó)兩項(xiàng)，中國(guó)兩項(xiàng)。

       美國(guó)

       來(lái)自美國(guó)Spur Therapeutics公司的AAV基因療法FLT201，為治療Ⅰ型戈謝病的成年患者而研發(fā)。該療法致力于提供一次性治療方案，旨在持續(xù)增加患者體內(nèi)GCase（葡糖腦苷脂酶）的表達(dá)，有效減少有害底物的積累，從而阻止疾病的進(jìn)一步進(jìn)展，使患者免于終生接受治療的負(fù)擔(dān)。

       目前，該療法正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。Spur Therapeutics于2024年10月23日宣布了其正在進(jìn)行的FLT201 1期/2期GALILEO-1試驗(yàn)的積極新數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，接受單次輸注FLT201治療的患者中，在葡萄糖鞘氨醇（lyso-Gb1）水平上實(shí)現(xiàn)了持久的降低，這是預(yù)測(cè)戈謝病臨床反應(yīng)的最佳指標(biāo)之一，并且骨髓負(fù)擔(dān)、血細(xì)胞計(jì)數(shù)和器官體積也有所改善或維持。FLT201在所有受試患者中繼續(xù)展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。這些數(shù)據(jù)將在意大利羅馬舉行的歐洲基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ESGCT）第31屆年會(huì)上以口頭報(bào)告的形式展示。.

       Spur預(yù)計(jì)在2025年上半年報(bào)告1期/2期GALILEO-1試驗(yàn)的更多數(shù)據(jù)，并在2025年啟動(dòng)針對(duì)戈謝病1型成人患者的FLT201 3期試驗(yàn)。

       另外一項(xiàng)禮來(lái)(Eli Lilly) 的全資子公司 Prevail Therapeutics 正在 1/2 期 PROCEED 試驗(yàn) (NCT05487599) 中評(píng)估 PR001 治療 1 型戈謝病 (T1GD) 的基因療法。PR001是一種腺相關(guān)病毒載體療法，可傳遞 GBA1 基因，在該適應(yīng)癥中靜脈內(nèi) (IV) 給藥。該研究最多招募 15 名 T1GD 參與者。

       中國(guó)

       凌意生物研發(fā)的LY-M001注射液是中國(guó)首 個(gè)自主研發(fā)，針對(duì)I型或III型戈謝病的AAV基因治療藥物，通過(guò)單次靜脈輸注給藥后即可表達(dá)患者所需的葡萄糖腦苷脂酶。LY-M001產(chǎn)品已完成中、美新藥臨床試驗(yàn)（IND）申報(bào)且均已獲批，并獲得FDA的孤兒藥資質(zhì)。由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院黃河院長(zhǎng)牽頭發(fā)起的IIT試驗(yàn)（研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)）已完成已經(jīng)完成三例臨床研究患者的入組，3例受試者輸注后均體現(xiàn)出良好的耐受性，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時(shí)體現(xiàn)出穩(wěn)定的葡萄糖腦苷脂酶高效表達(dá)能力及有害底物的清除能力，治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)針對(duì)目標(biāo)蛋白的抗藥抗體（ADA）產(chǎn)生，展現(xiàn)出良好的有效性和抗耐藥性。目前該療法Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在招募中。

       VGN-R08b是天泰云澤自主研發(fā)和生產(chǎn)的基因治療產(chǎn)品，使用重組AAV作為基因治療載體，以遞送有功能的GBA為基礎(chǔ)恢復(fù)腦內(nèi)GCase的表達(dá)，降低貯積的GC，從而發(fā)揮相應(yīng)的潛在的治療作用。VGN-R08b是目前全球唯一在研的用于2型戈謝?。毙陨窠?jīng)病變型）治療的基因治療產(chǎn)品。該產(chǎn)品的首次人體內(nèi)探索研究由上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院兒童內(nèi)分泌遺傳科張惠文教授主導(dǎo)開展。臨床數(shù)據(jù)顯示，側(cè)腦室內(nèi)單次注射VGN-R08b能明顯延緩2型戈謝病患兒的疾病進(jìn)展，有望為神經(jīng)病變型戈謝病患兒提供有效的治療手段。

       參考來(lái)源

       1.Cox, David Benjamin Turitz et al. "Therapeutic genome editing: prospects and challenges." Nature medicine.

       2.中國(guó)兒童戈謝病診治專家共識(shí)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組等,中華兒科雜志,2021,59(12):1025-1031.

       

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