近日，據(jù)CDE 官網(wǎng)，海思科公司的1類新藥HSK31858片被納入突破性治療品種，用于非囊性纖維化支氣管擴張。
圖片來源：CDE官網(wǎng)
HSK31858是由海思科開發(fā)的一款口服、強效和高選擇性的DPP1抑制劑，主要用于治療非囊性纖維化支氣管擴張癥(NCFBE)，可通過抑制嗜中性粒細胞NSP酶的活化，來抑制嗜中性粒細胞的活化和向循環(huán)系統(tǒng)的釋放。目前已經(jīng)完成在非囊性纖維化支氣管擴張患者中的II期臨床研究，研究達到預(yù)設(shè)終點，即將進入III期關(guān)鍵性臨床研究階段。
在2024年歐洲呼吸學(xué)會（European Respiratory Society, ERS）上，海思科首次向全球呼吸醫(yī)學(xué)界公布了HSK31858的II期臨床研究結(jié)果。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，20 mg HSK31858組和40 mg HSK31858組均顯著降低急性加重發(fā)生頻率。
值得一提的是，今年年初，海思科又提交了HSK31858支氣管哮喘適應(yīng)癥及慢性阻塞性肺疾病適應(yīng)癥的新藥臨床試驗申請，展現(xiàn)了其在慢性呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域布局的巨大野心。
2023年11月，海思科與意大利Chiesi公司簽署許可協(xié)議，將HSK31858在大中華區(qū)以外的全球開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家權(quán)利授予Chiesi公司，交易總金額4.62億美元，其中預(yù)付款1300萬美元。
DPP1：中性粒細胞相關(guān)炎癥疾病的潛在治療靶點
中性粒細胞釋放的NSPs與多種炎癥疾病相關(guān)。中性粒細胞在先天免疫和炎癥中扮演著重要角色，其釋放的中性粒細胞絲氨酸蛋白酶（NSPs，主要包括中性粒細胞彈性酶（NE）、蛋白酶3（PR3）和組織蛋白酶G（CatG））在此過程中起到重要作用。過度活化的NSPs與中性粒細胞相關(guān)炎癥疾病導(dǎo)致的組織損傷相關(guān)，包括慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和非囊性纖維化支氣管擴張（NCFBE）等疾病。
DPP1(dipeptidyl peptidase I，二肽基肽酶1)是一種存在于中性粒細胞中的酶，它可以激活中性粒細胞蛋白酶(NSPs)，是治療中性粒細胞相關(guān)炎癥疾病的潛在靶點。有研究表明，NCFBE患者痰中NE活性升高與肺部急性加重和肺功能下降相關(guān)，過量的PR3和CatG活性也可能在NCFBE疾病進展中發(fā)揮作用。因此DPP1是治療中性粒細胞相關(guān)炎癥疾病的潛在靶點。
非囊性纖維化支氣管擴張癥是一種嚴(yán)重的慢性肺部疾病，其特征是痰液產(chǎn)生過多，并持續(xù)從呼吸道咳出，患者還會頻繁出現(xiàn)呼吸道感染。目前，這種疾病還沒有獲得批準(zhǔn)的治療藥物。
DPP1抑制劑：Insmed即將NDA，BI、海思科競速
目前，在全球范圍內(nèi)，DPP-1靶點的競爭并不激烈，針對DPP-1靶點的主要開發(fā)方向是支氣管擴張癥，歷史上已經(jīng)進入臨床階段的DPP-1抑制劑共有4款，其中Insmed手上的DPP-1抑制劑brensocatib近期臨床3期試驗取得成功，Insmed股價當(dāng)天翻倍；BI的BI1291583和海思科的HSK31858均處于臨床2期，其中海思科的海外權(quán)益已經(jīng)授權(quán)給了Chiesi；葛蘭素史克開發(fā)的GSK-2793660是最早進入臨床的DPP1抑制劑，在2015年因長期用藥的安全性和一些生物指標(biāo)未到達已經(jīng)終止開發(fā)。
Brensocatib最早由阿斯利康研發(fā)，2016年10月5日，阿斯利康以3000萬美元首付款、1.2億美元里程金的價格將其全球獨家權(quán)益轉(zhuǎn)讓給了Insmed。今年5月，Insmed公布了ASPEN III期研究的數(shù)據(jù)，表明其DPP1抑制劑 brensocatib可以顯著減輕非囊性纖維化支氣管擴張患者的肺惡化。頂線數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，brensocatib的10毫克劑量可使肺惡化的年化率降低21.1%，而25毫克劑量可使肺惡化的年化率降低19.4%。據(jù)該公司稱，這兩種效應(yīng)均具有統(tǒng)計學(xué)意義，p值分別為0.0019和0.0046。
Brensocatib也達到了關(guān)鍵的次要終點。兩種劑量都顯著延長了第一次惡化事件的時間，并增加了患者在52周內(nèi)沒有此類事件的幾率。高劑量組在52周后肺功能也有顯著改善。
Insmed預(yù)計在今年第4季度向FDA提交NDA，Brensocatib將于2025年中期在美國上市。Brensocatib有望成為首 個獲批用于支氣管擴張的DPP1抑制劑。此外，Brensocatib針對不伴鼻息肉的慢性鼻竇炎、囊性纖維化和化膿性汗腺炎等適應(yīng)癥正在或即將開展多項臨床試驗。
BI1291583是一款一種可逆性、高效和高選擇性DPP-1抑制劑，在健康志愿者中開展的I期試驗結(jié)果顯示BI1291583具有良好的安全性和耐受性。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，BI 1291583 會優(yōu)先分布到骨髓，骨髓分布最多可達到血漿分布的100 倍（同一模型中，brensocatib在骨髓和血漿之間的分布幾乎相等）。BI 1291583 優(yōu)先分布到骨髓能夠最大限度地降低皮膚事件的風(fēng)險，DPP-1抑制劑在臨床中常見的皮膚相關(guān)的特別關(guān)注AE，BI 1291583的臨床研究中患者的癥狀更輕，且與安慰劑組中報告的發(fā)生率相同。
HSK31858臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)于Brensocatib，Ⅱ期臨床試驗結(jié)果良好。根據(jù)海思科的專利，HSK31858（推測為專利WO2022042591A1中的化合物1）在體外試驗中表現(xiàn)出優(yōu)于Brensocatib的DPP1抑制活性（非頭對頭研究），體內(nèi)試驗中也表現(xiàn)出更優(yōu)的藥代動力學(xué)特征、生物利用度和安全性。
參考來源
1. Chalmers J D, Kettritz R, Korkmaz B. Dipeptidyl peptidase 1 inhibition as a potential therapeutic approach in neutrophil-mediated inflammatory disease[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14.
2. Chalmers J D, Usansky H, Rubino C M, et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of the dipeptidyl peptidase 1 inhibitor brensocatib for non-cystic fibrosis bronchiectasis[J]. Clinical Pharmacokinetics, 2022, 61(10): 1457-1469.
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