7月25日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網公示，艾伯維（AbbVie）申報的ABBV-706注射用凍干粉臨床試驗申請獲得受理。公開資料顯示，ABBV-706是一種靶向SEZ6的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），有效載荷為TOP1i，目前正在國際范圍內處于1期臨床研究階段。此次是這款SEZ6靶向ADC在研產品首次在中國申報臨床。

       癲癇相關同源物 6 (SEZ6)是在選定神經元譜系細胞的細胞表面上發(fā)現(xiàn)的跨膜蛋白。通過 mRNA 表達分析和 IHC，SEZ6 是 SCLC 中高表達的表面標志物，而在正常組織中表達有限，這一特性使其成為ADC 藥物的理想靶標。

       在剛結束的2024 ASCO年會上，艾伯維以口頭報告的形式公布了ABBV-706的首次人體研究的單藥劑量遞增部分的早期數據。數據顯示，在總共48名可評估療效的患者（23 名 SCLC 和 25 名 NEN）中，總體確認的客觀緩解率為43.8%。在SCLC組中，確認的客觀緩解率為 60.9%；在NEN組中，確認的客觀緩解率為28%。在數據截止時，在所有53名入組患者中，最常見的≥3；TEAE是中性粒細胞減少癥（42%）、貧血癥（42%）和白細胞減少癥（28%）。

       目前ABBV-706正在開展1期臨床試驗，評估ABBV-706作為單一療法或與Budigalimab（ABBV-181）、卡鉑或順鉑聯(lián)合用于治療晚期實體瘤患者，包括 SCLC 和其他 NEN。

       事實上，艾伯維針對SEZ6靶點開發(fā)了兩款藥物ABBV-011和ABBV-706。ABBV-011是艾伯維開發(fā)的第一代一種SEZ6的ADC，主要成分是一個抗SEZ6 IgG1單克隆抗體SC17，一個不可清除的LD19.10連接體和一個卡利卡霉素有效載荷，卡利卡霉素是2種已經被批準的藥物的有效載荷。在2023年6月舉行的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，艾伯維展示了ABBV-011的I期數據，該候選藥物的總緩解率（OS）為25% ，中位持續(xù)時間為4.2個月。

       從初步數據來看，ABBV-011盡管表現(xiàn)出一定的積極療效，但也顯示出一定的肝毒性, 且部分患者出現(xiàn)了高膽紅素血癥、ALT升高、靜脈閉塞性肝病等TEAE，最大耐受劑量是1mg/kg。心灰意冷的AbbVie于2023年8月在官網上移除了ABBV-011，把希望寄托在最后的獨苗：以TOP1抑制劑為payload的ABBV-706。目前，靶向SEZ6的抗體藥物布局企業(yè)還非常少，在目前靶點扎堆嚴重的情況下，新靶點也將越來越受關注。

       艾伯維的ADC布局

       在十余年前，艾伯維公司便開始對ADC領域進行投資，期間開發(fā)了眾多相關項目。盡管其中許多項目最終未能繼續(xù)進行，艾伯維并未因此動搖其對ADC技術的信念。最近，該公司更是加大了對這一領域的投入，積極擴展其在ADC領域的研發(fā)管線。

       在過去的十年中，艾伯維公司已經將超過十個抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）項目推進到臨床試驗階段，然而，這些項目中的大部分并未達到預期的成果，最終未能繼續(xù)發(fā)展。在2016年，艾伯維以高達58億美元的價格收購了Stemcentrx公司，從而獲得了一種針對DLL3的ADC藥物Rova-T，這一舉措標志著艾伯維公司在小細胞肺癌治療領域的新嘗試。然而被收購后的Rova-T境遇開始急轉直下，沒有照著預期軌道發(fā)展。Rova-T作為三線治療，二線治療，一線維持治療的臨床試驗全部宣告失敗，艾伯維最終在2019年決定停止該項目的所有研發(fā)活動。

       繼Rova-T項目之后，艾伯維公司也陸續(xù)終止了其他幾個ADC項目的研發(fā)，包括ABBV-414（靶向EGFR）、ABBV-221（靶向EGFR）、ABBV-321（靶向EGFR）、ABBV-3373（靶向TNFα）、CX-2029（靶向CD71）、ABBV-154（靶向TNFα）、ABBV-647（靶向PTK7）、ABBV-011（靶向SEZ6）等。

       艾伯維終止的ADC項目（包含收購/合作）

       圖片來源：生物制藥小編

       就在去年11月，艾伯維的ADC管線又迎來的生機，艾伯維宣布以約101億美元，收購ADC藥物開發(fā)商Immunogen。此次收購，艾伯維獲得的最重要資產是一款已上市的“first-in-class” ADC藥物——Elahere，用于治療卵巢癌，使其快速進軍實體瘤領域。此外，艾伯維還獲得了用于卵巢癌癥的下一代anti-FRα ADC藥物 IMGN-151（臨床1期），血液瘤ADC藥物Pivekimab sunirine（臨床2期），以及一款其他實體瘤ADC IMGC936（臨床1期）。

       值得一提的是，2020年10月，華東醫(yī)藥以超3億美元獲得了Elahere在大中華區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化權益。

       2023年7月，Elahere已被CDE納入優(yōu)先審評品種名單。2023年10月，Elahere在中國的上市許可申請獲NMPA受理。2024年3月，Elahere獲得美國FDA完全批準。Elahere的2023年銷售額達到3.5億美元，是一個很不錯的銷售成績，為艾伯維沖擊ADC市場提供強力“武器”。

       在幾番調整后，根據艾伯維去年發(fā)布的管線更新中，除了收購ImmunoGen所得的Elahere和IMGN-151，還有自研管線ABBV-399 (靶向c-Met ) 、ABBV-400 (靶向c-Met ) 、ABBV-706 (靶向SEZ6 ) 、雙抗ADC ABBV-969 (靶向PSMA/STEAP1)等。

       除了已獲批的Elahere，Teliso-V (ABBV-399)是目前進展最快的ADC藥物，Teliso-V是艾伯維自研的一款ADC藥物，也是目前全球唯一一款進入III期臨床階段的c-Met ADC，此前已被FDA授予孤兒藥物和突破性療法認定。ABBV-399由抗c-Met單抗ABT-700與MMAE通過一個可切割的二肽連接體偶聯(lián)而成，DAR值3.1。在2024 ASCO年會上，艾伯維公布了其關于Teliso-V的II期LUMINOSITY研究（NCT03539536）的具體數據。

       在主要分析中，總ORR為28.6%，mDOR為8.3個月。c-Met高表達患者的ORR為34.6%，c-Met中度表達患者的ORR為22.9%，c-Met過度表達總人群的ORR為28.6%。c-Met高表達患者和c-Met中表達患者的ICR中位反應持續(xù)時間分別為9個月和7.2個月，中位總生存期分別為 14.6 個月和 14.2 個月。

       Teliso-V正開展包括中國在內的全球性3期研究TeliMET NSCLC-01（NCT04928846），對比多西他賽，后線治療晚期c-Met過表達且EGFR WT的非鱗非小細胞肺癌，并與全球監(jiān)管單位討論支持該藥物獲得加速批準的潛力。

       2024年5月31日，CDE正式將艾伯維臨床研發(fā)階段的輸注用無菌凍干粉Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）納入突破性治療藥物品種名單，擬用于治療在鉑類藥物治療期間或治療后發(fā)生疾病進展的c-Met 蛋白高表達（OE）晚期/轉移性表皮生長因子受體（EGFR）野生型（WT）非鱗狀（NSq）非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

       在c-Met-ADC方面，除了ABBV-399外，艾伯維還儲備了下一代產品ABBV-400，目前已進入2期臨床階段。ABBV-400與ABBV-399的不同之處在于Payload，其毒性分子為了拓撲異構酶抑制劑，主要針對c-Met中-高水平表達水平的患者，正在開展針對結直腸癌、肺癌和胃食管腺癌的臨床試驗。

       結語

       與單一的抗體療法相比，ADC因攜帶了小分子細胞毒性載荷，對腫瘤的殺傷效果更為顯著；與傳統(tǒng)治療腫瘤的小分子化學藥物相比，ADC具有精準靶向的特點，降低了小分子藥物的脫靶毒性，具有更好的臨床安全性。這些優(yōu)點使ADC成為成為各大藥企的熱門布局方向。

       艾伯維是最早入局ADC賽道的制藥巨頭之一，其布局動作最早可以追溯到2008年（彼時尚未從雅培中分拆出來），十幾年來屢敗屢戰(zhàn)，不過在不斷地探索和試錯后，近期已進入收獲期。其進展最快的自研ADC項目ABBV-399已進入全球注冊性3期臨床，而且迭代產品ABBV-400也在穩(wěn)步推進中。2023年底，艾伯維又通過收購獲得了一款上市ADC產品，很快將給公司帶來現(xiàn)金收益。而且收購ImmunoGen還能為艾伯維提供強大的ADC專業(yè)知識，加速艾伯維ADC研發(fā)進程。

       參考來源

       1.Wiedemeyer WR, Gavrilyuk J, Schammel A, et al. ABBV-011, A Novel, Calicheamicin-Based Antibody-Drug Conjugate, Targets SEZ6 to Eradicate Small Cell Lung Cancer Tumors. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):986-998. doi:10.1158/1535-7163.MCT-21-0851

       2.AbbVie Announces Positive Topline Results from Phase 2 LUMINOSITY Trial Evaluating Telisotuzumab-Vedotin(Teliso-V) for Patients with PreviouslyTreated Non-Small Cell Lung