近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)再生元（Regeneron Pharmaceuticals）和賽諾菲（Sanofi）共同開(kāi)發(fā)的Kevzara（sarilumab），用于治療體重63公斤或以上的活動(dòng)性多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pJIA）患者，這是一種同時(shí)影響多個(gè)關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎。

       美國(guó)FDA批準(zhǔn)該療法用于治療pJIA患者群體是基于充分且具有良好對(duì)照的試驗(yàn)結(jié)果、來(lái)自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成年患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，以及針對(duì)pJIA兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、劑量探索和安全性研究。

       Kevzara是再生元與賽諾菲共同開(kāi)發(fā)的人源化單抗藥物，它能結(jié)合白細(xì)胞介素-6（IL-6）受體，從而抑制由它介導(dǎo)的信號(hào)通路。在人體中，白細(xì)胞介素-6是一種在炎癥反應(yīng)中扮演了重要作用的細(xì)胞因子。當(dāng)它的表達(dá)量長(zhǎng)期高于正常水平時(shí)，就會(huì)造成一系列炎癥反應(yīng)，其中就包括了與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的炎癥。除了pJIA，Kevzara目前已在25個(gè)國(guó)家或地區(qū)獲批用于治療中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成人患者。Kevzara還獲FDA批準(zhǔn)用于治療風(fēng)濕性多肌痛（一種炎癥性風(fēng)濕性疾?。?，用于治療對(duì)皮質(zhì)類固醇反應(yīng)不足或不能耐受皮質(zhì)類固醇逐漸減量的成年患者。

       IL-6簡(jiǎn)介及信號(hào)通路

       IL-6屬于白細(xì)胞介素的一種，是一種多功能細(xì)胞因子，參與多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和功能調(diào)節(jié)，在免疫和炎癥反應(yīng)中具有重要作用，是機(jī)體重要的免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子。IL-6是小分子多肽，由四個(gè)α螺旋組成。分子量為19-28kD，具有184個(gè)氨基酸殘基，通常情況下以單體形式存在，等電點(diǎn)為5.0，有糖基化位點(diǎn)，有兩個(gè)二硫鍵。編碼IL-6的基因位于染色體7p15-21，包括4個(gè)內(nèi)含子與5個(gè)外顯子。

       IL-6的功能多樣性主要在于和細(xì)胞表面多種IL-6受體的相互作用，然后經(jīng)下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑將多種生物信號(hào)傳給不同的組織和細(xì)胞。IL-6分泌失調(diào)與多種疾病的病理生理過(guò)程密切相關(guān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在許多炎癥性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、克羅恩病（CD）等中高度表達(dá)，成骨細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6能刺激破骨細(xì)胞的形成，并與多種細(xì)胞因子相聯(lián)系參與炎癥和發(fā)熱反應(yīng)，導(dǎo)致炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)生。

       IL-6作用模式主要包括經(jīng)典信號(hào)途徑（Classic Signaling）和轉(zhuǎn)移信號(hào)途徑（Trans-Signaling）。在經(jīng)典途徑中，IL-6與其膜結(jié)合受體mIL-6R、可溶性受體sIL-6R結(jié)合后，招募gp130（一種跨膜蛋白，細(xì)胞因子受體）結(jié)合形成IL-6-IL-6R-gp130六聚體，觸發(fā)下游JAK-STAT、RAS-RAF等信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)。在轉(zhuǎn)移信號(hào)途徑中，IL-6-sIL-6R復(fù)合物與gp130結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、氧化應(yīng)激和免疫調(diào)節(jié)。

       IL-6信號(hào)通路

       圖片來(lái)源：參考來(lái)源1

       全球四款藥物獲批上市

       目前，靶向IL-6通路的抗體藥物已成為多種自身免疫病和癌癥的創(chuàng)新療法，并運(yùn)用于細(xì)胞因子風(fēng)暴等其他疾病。IL-6抑制劑可阻斷IL-6與IL-6R結(jié)合，抑制IL-6的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減少病例炎癥反應(yīng)。據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前全球已有四款I(lǐng)L-6/6R抑制劑獲批，除了賽諾菲和再生元的Sarilumab外，還有羅氏的托珠單抗和薩特利珠單抗以及EUSA Pharma的司妥昔單抗。除Sarilumab外，其余三款目前均已在國(guó)內(nèi)上市。

       圖片來(lái)源：肖恩記藥

       托珠單抗：托珠單抗最初由Chugai研發(fā)，后與羅氏共同開(kāi)發(fā)和銷售的可以結(jié)合sIL-6R和mIL-6R的單抗藥物，先后于2005年、2009年、2010年和2013年在日本、歐盟、美國(guó)和中國(guó)獲批上市，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(sJIA)和細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)等。目前，全球已有三款托珠單抗生物類似藥獲批上市，分別為Tyenne（Fresenius）、施瑞立（百奧泰/渤?。┖桶簿S泰（麗珠醫(yī)藥）。其中，施瑞立是唯一一款在中美均已獲批上市的托珠單抗生物類似藥。另外，還有三款托珠單抗生物類似藥也已提交上市申請(qǐng)，分別為CT-P47（Celltrion）、CMAB806（邁博太科）和HS628（博銳生物）。

       司妥昔單抗（Siltuximab）：司妥昔單抗是一款單克隆抗體，用于阻斷在iMCD患者中檢測(cè)到升高的多功能細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）的活動(dòng)，最初由強(qiáng)生公司研發(fā)，后授權(quán)給EUSA Pharma公司。2020年1月，百濟(jì)神州與EUSA Pharma達(dá)成合作，獲得了在大中華地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化包括司妥昔單抗在內(nèi)兩款藥物的權(quán)利。多中心Castleman病是一種罕見(jiàn)、危及生命的衰竭性淋巴組織增生疾病，能夠產(chǎn)生免疫細(xì)胞的異常增生，并在癥狀和組織學(xué)特征上與淋巴瘤有許多相似之處?；颊哂休p重不同的癥狀：有的只是單個(gè)淋巴結(jié)異常，伴有輕度流感一樣的癥狀；嚴(yán)重的有全身許多淋巴結(jié)異常、血細(xì)胞數(shù)量異常、多個(gè)器官功能異常并危及生命。Sylvant也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)MCD領(lǐng)域的藥物。

       薩特利珠單抗（Satralizumab）：薩特利珠單抗是羅氏開(kāi)發(fā)的一款全人源化的白細(xì)胞介素-6（IL-6）單抗藥物，可以抑制IL-6信號(hào)通路，并且抑制炎癥的產(chǎn)生。2021年5月，該藥首次在中國(guó)獲批上市，用于治療水通道蛋白4（AQP4）抗體陽(yáng)性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）的12歲及以上青少年及成人患者。除了NMOSD，羅氏還在探索薩特利珠單抗用于其他適應(yīng)癥，針對(duì)全身型重癥肌無(wú)力、自身免疫性腦炎（AIE）、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾?。∕OGAD）、甲狀腺相關(guān)眼?。═ED）處于臨床3期，針對(duì)肺動(dòng)脈高壓、面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥處于臨床2期。

       IL-6/6R拮抗劑全球研發(fā)進(jìn)展

       除了上述上市的藥物之外，目前全球約30個(gè)在研的IL-6/6R拮抗劑已進(jìn)入臨床或申報(bào)階段，包括優(yōu)時(shí)比的olokizumab、諾和諾德的ziltivekimab和羅氏的RG6179等已進(jìn)入關(guān)鍵3期臨床，其中olokizumab用于治療RA疾病正在進(jìn)行上市申請(qǐng)。國(guó)內(nèi)方面?zhèn)サ陆苌?、嘉和生物也有相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。從適應(yīng)癥布局來(lái)看，主要集中在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、炎癥性腸病(IBD)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等常見(jiàn)的自身免疫性疾病，此外在眼科的糖尿病性黃斑水腫(DME)和心血管疾病動(dòng)脈粥樣硬化等領(lǐng)域也有涉及。

       全球部分在研IL-6/6R拮抗劑

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       Olokizumab

       Olokizumab最初由優(yōu)時(shí)比公司研發(fā)，是一款靶向IL-6的人源化單抗。后來(lái)在2013年轉(zhuǎn)讓給了俄羅斯藥企R-Pharm，目前正在進(jìn)行RA領(lǐng)域的上市申請(qǐng)。Josef等人在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上報(bào)道了Olokizumab的一項(xiàng)為期24周的3期多中心安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中（NCT02760407），該試驗(yàn)招募了1648名對(duì)甲氨蝶呤無(wú)反應(yīng)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎志愿者，該隊(duì)列被分成四組：每?jī)芍芤淮蔚膐lokizumab單抗，每四周一次的olokizumab單抗，每?jī)芍芤淮蔚陌⑦_(dá)木單抗，或安慰劑。在所有措施中，24周后，與安慰劑相比，兩種劑量水平的olokizumab都明顯有效。盡管發(fā)現(xiàn)olokizumab單抗比阿達(dá)木單抗略微有效，但研究人員認(rèn)為這種增加在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著，不足以認(rèn)為它具有優(yōu)勢(shì)。但是，它至少與阿達(dá)木單抗同樣有效的事實(shí)意味著它應(yīng)該是對(duì)目前可用的治療方法沒(méi)有反應(yīng)的患者的一個(gè)有希望的新選擇。

       Ziltivekimab

       Ziltivekimab是一款人白細(xì)胞介素6（IL-6）單克隆抗體，最初由Corvidia Therapeutics研發(fā)。2020年6月，諾和諾德以21億美元收購(gòu)Corvidia Therapeutics，獲得了其主要候選藥物ziltivekimab的開(kāi)發(fā)工作。Ziltivekimab通過(guò)阻斷IL-6通路來(lái)降低全身炎癥，從而降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和慢性腎臟?。–KD）患者的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。在II期臨床研究中，結(jié)果顯示，ziltivekimab顯著降低了與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的炎癥和血栓形成的生物標(biāo)志物，包括高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）等。Ziltivekimab目前正在進(jìn)行3期試驗(yàn)，以驗(yàn)證其在不同心血管疾病人群中的獲益。

       RG6179

       羅氏的RG6179是一款專門為眼內(nèi)使用的抗IL-6單克隆抗體，特別的優(yōu)化讓它很容易被系統(tǒng)清除。在治療葡萄膜炎性黃斑水腫（uveitic macular edema）患者的1期臨床試驗(yàn)中，所有劑量的RG6179均改善患者視力且并未導(dǎo)致視網(wǎng)膜積水。大約25-30%的患者在接受治療12周后的視力可以從視力表上多讀15個(gè)字母。基于這些結(jié)果，目前RG6179正在3期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。

       結(jié)語(yǔ)

       白細(xì)胞介素-6（IL-6）是一種功能廣泛的多功能細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)及造血功能，并在機(jī)體的抗感染免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，IL-6作為自免領(lǐng)域靶點(diǎn)取得了很大的成功，目前國(guó)內(nèi)外還有多家藥企布局在IL-6/IL-6R拮抗劑，開(kāi)拓新的適應(yīng)癥，靶向IL-6療法究竟還有多少潛力待挖掘呢？讓我們拭目以待。

       參考來(lái)源

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       4.Josef S. Smolen et.al, Olokizumab versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis, N Engl J Med 2022;387:715-26.

       5.Paul M Ridker, Matt Devalaraja, Florian M M Baeres, Mads D M Engelmann, G Kees Hovingh, Milana Ivkovic, Larry Lo, Douglas Kling, Pablo Pergola, Dominic Raj, Peter Libby, Michael Davidson, IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial, Lancet 2021; 397: 2060–69