今年ASCO迎來了PD-L1/4-1BB雙抗臨床數(shù)據(jù)的井噴式釋放，總共有6家披露臨床數(shù)據(jù)，筆者為大家總結(jié)了各家臨床數(shù)據(jù)摘要內(nèi)容的要點(diǎn)。
整體看絕大部分單藥ORR均在10~20%之間，聯(lián)用PD-1抑制劑后ORR提高5~10個(gè)百分點(diǎn)。最亮眼的數(shù)據(jù)來自南京維立志博的LBL-024，單藥治療肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）ORR達(dá)到了39.0%(16/41)。
2024年4月30日，維立志博宣布，其自主研發(fā)、擁有全球知識產(chǎn)權(quán)的1類新藥抗PD-L1/4-1BB雙特異性抗體LBL-024獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準(zhǔn)開展一項(xiàng)關(guān)鍵性臨床II研究，該項(xiàng)研究將支持其未來上市申報(bào)。
LBL-024是一種抗程序性死亡配體-1（PD-L1）和抗4-1BB（CD137）抗體組成的雙特異性抗體，以高親和力結(jié)合PD-L1，阻斷PD-L1/PD-1免疫抑制通路的同時(shí)，在腫瘤微環(huán)境中條件型激活4-1BB共刺激通路，進(jìn)而激活T細(xì)胞發(fā)揮強(qiáng)效的免疫作用，產(chǎn)生比抗PD-1/PD-L1單抗更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。
LBL-024主要作用機(jī)制
圖片來源：維立志博官網(wǎng)
4-1BB靶點(diǎn)
PD-L1（細(xì)胞程序性死亡-配體1）別名B7同源體（B7-H1），由CD274基因編碼，與免疫系統(tǒng)的抑制有關(guān)。4-1BB即CD137，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員（TNFRSF9），CD137促使T細(xì)胞增殖、記憶T細(xì)胞形成、增強(qiáng)細(xì)胞毒性和代謝適應(yīng)性，也能抑制活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)NK細(xì)胞和DC細(xì)胞的活化?，F(xiàn)今，有關(guān)PD-L1的單抗和雙抗等已有許多上市產(chǎn)品，許多企業(yè)將目光轉(zhuǎn)向其他靶點(diǎn)--如4-1BB，但針對4-1BB單抗的臨床進(jìn)展并不順利，4-1BB激動劑和抑制劑可以增加臨床前的抗腫瘤活性，卻在臨床上收到了全身毒性的阻礙。例如，此前輝瑞和BMS均布局了4-1BB單抗，但單抗的療效和安全性數(shù)據(jù)并不理想，尤其是存在較嚴(yán)重的肝毒性。
4-1BB是腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的標(biāo)志物，與PD-1共同表達(dá)。有證據(jù)證明，腫瘤特異性CTL的活性可通過4-1BB的激活得以加強(qiáng)；4-1BB激活已被證明通過釋放IFN-γ上調(diào)效應(yīng)T細(xì)胞上的PD-1表達(dá)和腫瘤上的PD-L1；在人體中發(fā)現(xiàn)的腫瘤特異性CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）上PD-1和4-1BB共同的高頻率表達(dá)，PD-1/PD-L1和4-1BB的雙重靶向以最佳方式參與抗腫瘤免疫。
PD-L1/4-1BB雙抗
鑒于4-1BB單抗的療效和安全性問題，雙抗利用雙特異性抗體擁有兩種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的特征，選取PD-L1，希望進(jìn)一步增強(qiáng)對靶細(xì)胞的殺傷；另外憑借雙抗分子對腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)親和力的不同，若雙抗藥物先結(jié)合腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)，再激活T細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞，則可降低脫靶毒性。針對PD-L1/4-1BB的機(jī)制，被認(rèn)為是"去閥加油"，在解除免疫抑制并激活免疫系統(tǒng)的雙重協(xié)同作用下，進(jìn)行腫瘤的免疫治療。目前多家企業(yè)已經(jīng)開始著重對PD-L1/4-1BB雙抗領(lǐng)域進(jìn)行布局，一場追逐戰(zhàn)已經(jīng)拉開帷幕。
全球在研PD-L1/4-1BB靶向雙特異性抗體
Acasunlimab由BioNTech和Genmab聯(lián)合研發(fā)，目前處于臨床Ⅰ/Ⅱ期，可阻斷PD-1和PD-L1通路并共刺激4-1BB，激活T細(xì)胞。GEN1046基于Genmab專利的DuoBody平臺研發(fā)，通過在兩個(gè)IgG1抗體的Fc CH3區(qū)域引入K409R和F405L突變形成。為了降低抗體的ADCC和CDC作用，抗體的L234、L235和D265進(jìn)行突變，減少抗體Fc端對FcγR和C1q的結(jié)合。2020 SITC年會披露了GEN1046的Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，GEN1046治療ORR達(dá)6.5%（4/61）,DCR達(dá)65.6%，并且在1例三陰乳腺癌、1例卵巢癌和2例非小細(xì)胞肺癌(2/6)患者中觀察到部分緩解。總的來說，GEN1046在非小細(xì)胞肺癌中表現(xiàn)可圈可點(diǎn)，但在其他的腫瘤中表現(xiàn)并不盡人意。兩家公司計(jì)劃與衛(wèi)生當(dāng)局協(xié)商設(shè)計(jì) BNT311/GEN1046 (acasunlimab) 作為非小細(xì)胞肺癌二線治療的 3 期試驗(yàn)。
QLF31907是齊魯制藥自主研發(fā)的PD-L1/CD137雙抗，能在結(jié)合PD-L1阻斷PD1/PD-L1免疫抑制通路的同時(shí)，激活CD137下游免疫活化信號，從而促進(jìn)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷。目前，QLF31907正被研究用于治療黑色素瘤、尿路上皮癌等疾病，相關(guān)臨床研究已開展至2期階段。
TJ-L14B/ABL503是天境生物和ABL Bio公司合作開發(fā)的一款基于PD-L1的高度差異化雙特異性抗體。臨床前研究表明，相較于PD-L1抗體或4-1BB抗體單藥或聯(lián)合治療，TJ-L14B/ABL503作為雙抗藥物展現(xiàn)出了更優(yōu)異的抗腫瘤活性。目前，TJ-L14B/ABL503用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的1期劑量爬坡研究進(jìn)展順利，并已在美國和韓國啟動1期劑量擴(kuò)展研究。截止目前已觀察到的初步療效信號顯示，1 例患者達(dá)到完全緩解 （CR），1例患者達(dá)到部分緩解（PR），另有 2 例患者獲得待確認(rèn)部分緩解（uPR）。
結(jié)語
目前，針對與4-1BB聯(lián)合的靶點(diǎn)，不止PD-L1或PD-1靶點(diǎn)，CTLA4、OX40、HER2等也是熱門的靶點(diǎn)，已有企業(yè)對其進(jìn)行布局；而且不止雙抗，三抗和四抗也進(jìn)入研發(fā)的管線中，例如基石藥業(yè)的D-L1/4-1BB/HSA三抗已獲批臨床，百利藥業(yè)涵蓋PD-L1/4-1BB兩個(gè)靶點(diǎn)的四抗產(chǎn)品，其三種產(chǎn)品均已進(jìn)入臨床I期研發(fā)中。對4-1BB抗體藥物的設(shè)計(jì)，需考慮抗體的親和力、簇形成、效價(jià)等多方面因素，降低脫靶毒性是最重要的考量，理論是一方面，但最終的數(shù)據(jù)結(jié)果才是支撐藥物研發(fā)成功的決定因素，去閥加油模式有望實(shí)現(xiàn)更佳的療效與安全性。
參考來源：
1. Qiao Y, Qiu Y, Ding J, Luo N, Wang H, Ling X,Sun J, Wu Z, Wang Y, Liu Y, Guo F, Sun T, Shen W, Zhang M, Wu D, Chen B, Xu W,Wang X. Cancer immune therapy with PD-1-dependent CD137 co-stimulation provideslocalized tumour killing without systemic toxicity. Nat Commun. 2021 Nov4;12(1):6360.
2. Muik A, Garralda E, Altintas I, et al. Preclinical Characterization andPhase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and 4-1BB(GEN1046) in Patients With Advanced Refractory Solid Tumors. CancerDiscov. 2022;candisc.1345.2021.
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