5月14日，拜耳在公布2024年Q1業(yè)績時透露，已終止Zaberdosertib（BAY 1834845）治療特應(yīng)性皮炎的II期臨床。
Zaberdosertib是一款靶向白細胞介素-1受體相關(guān)激酶4（IRAK4）的小分子抑制劑，于2017年2月首次啟動I期臨床試驗。在健康男性受試者中進行的I期研究結(jié)果顯示，Zaberdosertib可以顯著抑制咪喹莫特乳膏誘導(dǎo)的皮膚炎癥反應(yīng)，也可以顯著降低血清IL-6和TNF-α水平，并抑制C反應(yīng)蛋白、降鈣素原和IL-8對脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的應(yīng)答。
無獨有偶，早在2022年8月，制藥巨頭輝瑞宣布終止IRAK4小分子抑制劑PF-06650833的開發(fā)，因為基于臨床三期試驗REALM-DCM的中期分析表明該試驗在不太可能達到其主要臨床終點。
IRAK4：炎癥性疾病的熱門靶點
IRAK4（白細胞介素-1受體相關(guān)激酶4)是人體IRAK激酶家族同工酶之一，在蛋白質(zhì)磷酸化以及細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮了重要作用。它接收來自上游toll樣受體家族（TLRs）以及白細胞介素-1型受體家族(IL-1R)的信號，對其下游的NF-κB以及JNK信號通路進行激活，對人類的炎癥反應(yīng)和腫瘤具有重要作用。IRAK4蛋白同時具有激酶活性以及支架功能，因此利用降解劑對其進行降解能同時阻斷IRAK4的激酶功能以及支架功能，從而實現(xiàn)對信號通路的完全抑制，發(fā)揮良好的抗炎和抗腫瘤活性。
IRAK4 分子在TLRs/IL-1R 介導(dǎo)的信號通路的作用，除了經(jīng)典的激活下游NF-κB 及AP-1 轉(zhuǎn)錄因子、誘導(dǎo)炎癥因子、細胞因子、趨化因子的表達外，另外也有研究發(fā)現(xiàn)， IRAK4過表達可以增強LPS 誘導(dǎo)的NADPH 氧化酶活性，誘導(dǎo)下游的p38 MAPK 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。這就將IRAK4 分子的生物學功能進一步擴展，不僅僅是限制在TLRs /IL-1R 介導(dǎo)的信號通路中，更是廣泛參與了細胞內(nèi)反應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)性調(diào)節(jié)。目前，開發(fā)IRAK4為靶點的抗炎癥和腫瘤研究藥物方向以對IRAK4的產(chǎn)生抑制作用的小分子藥物為主，藥物類型除針對IRAK4的單靶點或多靶點抑制劑以外，PROTAC也是一個重要方向。
IRAK4與TLR信號傳導(dǎo)
圖片來源：參考來源1
IRAK4研發(fā)：吉利德領(lǐng)跑小分子抑制劑，賽諾菲押注PROTAC
IRAK4作為TLRs/IL-1Rs 級聯(lián)信號通路中第一個激酶，因此在免疫疾病治療領(lǐng)域被認為是一個非常具有潛力的藥物靶點。在模式動物中敲除或降低IRAK4活性，能夠緩解小鼠免疫性疾病，包括感染性休克，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，急性肝損傷，心血管疾病及阿爾茨海默。
目前，針對IRAK4的抑制劑尚未獲批。臨床開發(fā)方面，目前多家公司積極布局該靶點藥物開發(fā)，分子類型主要為小分子抑制劑。其中吉利德、Curis、Kymera等項目均處于2期臨床，國內(nèi)朗來科技、正大天晴緊隨其后也已推進至2期臨床。其中Kymera的KT-474是首個針對IRAK4靶點的PROTAC藥物，也有兩個適應(yīng)癥也處于2期臨床，近期備受關(guān)注。另外，國內(nèi)領(lǐng)泰生物的IRAK4降解劑LT-002是繼Kymera的KT-474之后向FDA提交IND申請的國內(nèi)首創(chuàng)、全球第二的IRAK4蛋白降解劑，同樣值得期待。
全球部分IRAK4藥物研發(fā)進展整理
GS-5718
GS-5718 是吉利德開發(fā)的一種有效的、選擇性的IRAK4抑制劑，正在臨床開發(fā)用于治療炎癥性疾病。目前吉利德已經(jīng)結(jié)束了GS-5718對炎癥性腸病和類風濕性關(guān)節(jié)炎治療的早期評估工作，這使得GS-5718只在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中繼續(xù)開發(fā)。值得一提的是，吉利德執(zhí)行選擇權(quán)引進Nurix Therapeutics的IRAK4蛋白降解劑項目NX-0479，印證了IRAK4領(lǐng)域和蛋白降解藥物在該領(lǐng)域的臨床潛力。
Emavusertib
Emavusertib （CA-4948）是由Curis 開發(fā)的IRAK4 激酶抑制劑，在2021年6月舉行的歐洲血液學協(xié)會2021 虛擬大會（EHA）上展示了在急性髓細胞性白血?。ˋML）和骨髓增生異常綜合征（MDS）的1/2期臨床更新數(shù)據(jù)，包括基線原始細胞計數(shù)升高的9名可評估患者中有8名骨髓原始細胞減少，且觀察到四種客觀緩解等重要研究成果。然而在2022年4月，在研究不同劑量的口服 emavusertib與阿扎胞苷或維奈托克聯(lián)合用于復(fù)發(fā)或難治性AML或高風險骨髓增生異常的患者的試驗中，由于一名患者因多種疾病死亡，F(xiàn)DA要求暫停新參與者的招募。4個月之后，在審查Curis公司提交的Emavusertib的綜合數(shù)據(jù)后，F(xiàn)DA解除了對Emavusertib的I/II期TakeAim Lymphoma研究的部分臨床暫停。
KT-474
KT-474 是Kymera研發(fā)的一種潛在的first-in-class的IRAK4降解劑，正在開發(fā)用于治療TLR/IL-1R驅(qū)動的免疫炎癥性疾病，例如特應(yīng)性皮炎、化膿性汗腺炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎等。與靶向單一細胞因子的單克隆抗體相比，KT-474旨在更廣泛地阻斷TLR/IL-1R介導(dǎo)的炎癥，通過消除 IRAK4的激酶和支架功能來實現(xiàn)通路抑制。2020年7月，Kymera 曾與賽諾菲達成多項計劃的戰(zhàn)略合作，獲得1.5億美元的預(yù)付款，并可能獲得超過20億美元的潛在開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑，以及可觀的特許權(quán)使用費；賽諾菲承諾將共同推進KT-474到2期臨床研究。
去年11月，Kymera公司宣布KT-474的1期臨床試驗取得積極結(jié)果，且發(fā)表于Nature Medicine。目前賽諾菲正在進行阿爾茨海默病和化膿性汗腺炎的2期KT-474研究，并于2023年10月給第一位化膿性汗腺炎患者服用。兩項試驗的研究完成日期預(yù)計在2025年第一季度。
結(jié)語
盡管輝瑞、拜耳的失利讓其他處于IRAK4研發(fā)的企業(yè)壓力陡增，同時也提示這一領(lǐng)域新藥開發(fā)面臨較大的挑戰(zhàn)，但這并未打消入局藥企的積極性和信心，特別是PROTAC技術(shù)的加持使這一領(lǐng)域再次煥發(fā)生機。IRAK4靶點仍被認為是最有前景和潛力的靶點之一，不到最后關(guān)頭誰也不愿輕言放棄。
參考來源
1. Su, L. C., Xu, W. D., & Huang, A. F. (2020). IRAK family in inflammatory autoimmune diseases. Autoimmunity reviews, 19(3), 102461.
2. Wang, Z., Wesche, H., Stevens, T., Walker, N., & Yeh, W. C. (2009). IRAK-4 inhibitors for inflammation. Current topics in medicinal chemistry, 9(8), 724-737.
3. Singer, J. W., Fleischman, A., Al-Fayoumi, S., Mascarenhas, J. O., Yu, Q., & Agarwal, A. (2018). Inhibition of interleukin-1 receptor-associated kinase 1 (IRAK1) as a therapeutic strategy.Oncotarget, 9(70), 33416-33439.
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