近期，巴瑞替尼核心晶型專利（專利號(hào)：ZL201610136379.8）無效請(qǐng)求受理，這是繼其核心化合物（專利號(hào)：ZL200980116857.7）被國知局宣告全部無效后的又一大動(dòng)作。

       PART.

       01

       藥物簡(jiǎn)介

       01

       基本信息

       巴瑞替尼是由Incyte Corp&禮來研發(fā)的一種小分子JAK抑制劑。目前該藥已批準(zhǔn)上市，用于治療幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斑禿、新型冠狀病毒感染、特應(yīng)性皮炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

       值得注意的是，2023年3月27日，巴瑞替尼片在中國批準(zhǔn)第二個(gè)適應(yīng)癥，用于成人重度斑禿的系統(tǒng)性治療，這是國內(nèi)首 個(gè)系統(tǒng)性治療重度斑禿的創(chuàng)新靶向藥物。

       圖1.巴瑞替尼結(jié)構(gòu)式（圖片來源：說明書）

       02

       主要國家注冊(cè)情況

       歐盟2017-02-13；日本2017-07-03；美國2018-05-31；中國2019-06-24；

       03

       中國注冊(cè)及競(jìng)品情況

       【原研】在中國，原研于2019年6月24日首次獲批進(jìn)口，上市許可持有人是禮來藥業(yè)。

       適應(yīng)癥：截止2024年4月12日，巴瑞替尼中國批準(zhǔn)2個(gè)適應(yīng)癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和斑禿。

       【仿制】

       1家批準(zhǔn)上市：1家仿制廠家于2023年9月28日獲批上市，生產(chǎn)廠家是南京優(yōu)科制藥有限公司，上市許可持有人是南京力博維制藥有限公司。

       1家4類申請(qǐng)上市：2023年9月13日，還有1家仿制廠家（山東華鉑凱盛/安徽泰恩康制藥）提交4類上市申請(qǐng)，目前審評(píng)審批中。

       另外5家BE記錄：杭州民生、江蘇萬邦、南京海納、北京萬輝雙鶴、安徽泰恩康制藥。

       PART.

       02

       化合物及晶型

       專利情況

       化合物專利被視為化藥的最核心壁壘，晶型專利作為外圍專利布局的重要一環(huán)，除了能夠延長藥品的生命周期外，也能一定程度上給競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手設(shè)置障礙。

       經(jīng)查看，巴瑞替尼核心中國化合物專利ZL200980116857.7，于2024年1月19日被國知局宣告全部無效。當(dāng)事人對(duì)該決定不服的，自收到?jīng)Q定之日起三個(gè)月內(nèi)向北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院起訴。而該案件是否進(jìn)行訴訟目前公開資源不得而知，相關(guān)企業(yè)應(yīng)該密切關(guān)注。

       經(jīng)查看，巴瑞替尼晶型授權(quán)專利ZL201610136379.8，于2016年3月10日申請(qǐng)，理論于2036年3月10日到期。而在2024年4月，已有企業(yè)對(duì)該專利提前無效宣告請(qǐng)求并且受理，仿制原研攻防戰(zhàn)再次展開。

       圖2.巴瑞替尼中國化合物、晶型專利情況（參考來源：國知局）

       圖3.巴瑞替尼晶型專利無效宣告請(qǐng)求受理發(fā)文（圖片來源：國知局）

       PART.

       03

       晶型專利無效

       前景簡(jiǎn)析

       01

       專利基本情況

       巴瑞替尼晶型授權(quán)專利ZL201610136379.8（CN104185420B），于2016年3月10日申請(qǐng)，理論于2036年3月10日到期。值得一提的是，該專利的原始申請(qǐng)人是蘇州晶云，后轉(zhuǎn)讓給禮來，這一現(xiàn)象說明了，在進(jìn)行專利盡調(diào)的時(shí)候，需要額外注意專利轉(zhuǎn)讓的情況。

       查看其核心獨(dú)權(quán)，要求保護(hù)涉及巴瑞替尼的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為15.33±0.20°、16.66±0.20°、19.06±0.20°、14.91±0.20°、16.25±0.20°、15.74±0.20°、25.51±0.20°、12.40±0.20°、17.39±0.20°處具有特征峰。

       圖4.巴瑞替尼專利晶型I的X射線粉末衍射圖（圖片來源：ZL201610136379.8專利文本）

       經(jīng)查看，本發(fā)明的發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)了巴瑞替尼的兩種晶型及三種磷酸鹽晶型。但是涉案專利的晶型I穩(wěn)定性好，溶解度、引濕性符合藥用要求，且制備方法簡(jiǎn)單，成本低廉，對(duì)未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價(jià)值。

       02

       專利審查情況

       經(jīng)查看，該晶型專利申請(qǐng)公開文本CN104185420A要求保護(hù)晶型I，并且用多個(gè)位置處的粉末X射線衍射峰進(jìn)行限定，權(quán)利要求2-6直接或者間接引用權(quán)利要求1，對(duì)權(quán)利要求1中的巴瑞替尼化合物的結(jié)晶形式的X射線衍射峰做了進(jìn)一步限定。

       在審查的過程中，審查員歷經(jīng)三次給出答復(fù)審查意見通知書，本文主要聚焦晶型I，審查員提出對(duì)比文件CN102026999A（巴瑞替尼化合物專利）公開相關(guān)技術(shù)，晶型I不具備新穎性及創(chuàng)造性。

       具體從新穎性來看，審查員指出本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本申請(qǐng)文件以及對(duì)比文件1公開的內(nèi)容無法將權(quán)利要求1-6所述晶型與CN102026999A公開的固體區(qū)分開來，不滿足新穎性；具體從創(chuàng)造性來看，審查員指出本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)將藥物化合物制備成多種晶型，在CN102026999A公開的灰白色固體前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)，也能夠通過本領(lǐng)域的常規(guī)手段獲得一種其新的晶型，不滿足創(chuàng)造性。

       歷經(jīng)三次答復(fù)，申請(qǐng)人縮小保護(hù)范圍及進(jìn)行積極答復(fù)，將申請(qǐng)文本的原權(quán)2-權(quán)5的技術(shù)特征對(duì)權(quán)1做進(jìn)一步限定，并且最終獲得授權(quán)。

       圖5.巴瑞替尼晶型專利審查及過程（參考來源：國知局）

       03

       專利無效前景

       （1）從效果數(shù)據(jù)呈現(xiàn)來看：

       在公開文本中，說明書體現(xiàn)了晶型I的引濕性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，證明晶型I略有引濕性及具有良好的穩(wěn)定性。

       具體引濕性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，晶型I在80％濕度下平衡后增重0.44％，根據(jù)引濕性增重的界定標(biāo)準(zhǔn)，屬于略有引濕性。

       圖6.巴瑞替尼專利晶型I引濕性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（圖片來源：ZL201610136379.8專利文本）

       具體穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，晶型I在5℃、25℃/60％相對(duì)濕度和40℃/75％相對(duì)濕度條件下，放置90天晶型保持不變，晶型I具有良好的穩(wěn)定性。

       圖7.巴瑞替尼專利晶型I穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（圖片來源：ZL201610136379.8專利文本）

       （2）從審查員審查意見來看：

       本晶型專利歷經(jīng)三次審查意見最終授權(quán)。

       對(duì)于化合物的晶型，藥物多晶型現(xiàn)象是藥物領(lǐng)域中的一種常見現(xiàn)象，相同藥物的不同晶型在穩(wěn)定性、溶解性和生物利用度方面往往有所不同，因此為了尋求更適于臨床應(yīng)用的藥物化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)將藥物化合物制備成多種晶型。

       而且，將化合物制備成多種晶型的方法也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過常規(guī)的工藝參數(shù)的調(diào)整來獲得多種不同的晶型。

       而從創(chuàng)造性條款來看，創(chuàng)造性勞動(dòng)通常需要技術(shù)效果進(jìn)行體現(xiàn)，需要對(duì)比現(xiàn)有技術(shù)具備預(yù)料不到的技術(shù)效果。而該晶型I專利用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和引濕性數(shù)據(jù)表明晶型I符合藥用要求，最終得到審查員的認(rèn)可并且獲得授權(quán)。

       小結(jié)

       結(jié)合說明書公開的效果數(shù)據(jù)內(nèi)容和審查意見，無效請(qǐng)求人需要找到對(duì)比文件以證明晶型I無需創(chuàng)造性勞動(dòng)或者不滿足新穎性等條款，創(chuàng)造性具體可能方向之一是聚焦本領(lǐng)域技術(shù)人員是否有動(dòng)機(jī)得到巴瑞替尼的晶形I以及晶型I是否具有專利權(quán)人所述技術(shù)效果且所述技術(shù)效果相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)是否預(yù)料不到。

       專利無效挑戰(zhàn)從來不是容易的事，不僅需要專利及藥學(xué)的專業(yè)知識(shí)，更需要技術(shù)人員的配合以及專利檢索團(tuán)隊(duì)的合作。隨著近年來無效挑戰(zhàn)的案例越來越多，行業(yè)對(duì)專利也越加重視。

       巴瑞替尼晶型案件最終進(jìn)展如何，藥渡后續(xù)將持續(xù)關(guān)注。