近期，巴瑞替尼核心化合物（專利號(hào)：ZL200980116857.7）被國(guó)知局宣告全部無效，繼同靶點(diǎn)JAK抑制劑烏帕替尼后，又一重磅藥物專利被無效，引發(fā)市場(chǎng)重大關(guān)注。
圖1. 巴瑞替尼涉案專利無效決定首頁(yè)，來源：國(guó)知局無效決定號(hào)564902
本文主要對(duì)巴瑞替尼藥物、涉案專利及無效案進(jìn)行簡(jiǎn)析，從專利創(chuàng)造性三步法角度來梳理涉案專利不具備創(chuàng)造性的理由和依據(jù)，以期為行業(yè)提供一些思考。
01
藥物簡(jiǎn)介
巴瑞替尼是由Incyte Corp研發(fā)的一種小分子JAK抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為批準(zhǔn)上市，用于治療幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斑禿、新型冠狀病毒感染、特應(yīng)性皮炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。值得注意的是，2023年3月27日，巴瑞替尼片正式獲得中國(guó)批準(zhǔn)，用于成人重度斑禿的系統(tǒng)性治療，這是國(guó)內(nèi)首 個(gè)系統(tǒng)性治療重度斑禿的創(chuàng)新靶向藥物。
圖2. 巴瑞替尼結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)
主要國(guó)家注冊(cè)情況：歐盟2017-2-13；日本2017-7-3；美國(guó)2018-5-31；中國(guó)2019-6-24；
中國(guó)注冊(cè)及競(jìng)品情況：
【原研】在中國(guó)，原研于2019年6月24日首次獲批進(jìn)口，上市許可持有人是禮來藥業(yè)。
【仿制】1家仿制廠家于2023年9月28日獲批上市，生產(chǎn)廠家是南京優(yōu)科制藥有限公司，上市許可持有人是南京力博維制藥有限公司。2023年9月13日，還有1家仿制廠家（山東華鉑凱盛/安徽泰恩康制藥）提交4類上市申請(qǐng)，目前審評(píng)審批中。
巴瑞替尼相關(guān)市場(chǎng)交易：2009年12月21日, Incyte和禮來就巴瑞替尼達(dá)成合作。
巴瑞替尼市場(chǎng)表現(xiàn)：巴瑞替尼17年上市后，截至目前已為禮來帶來約33億美元的凈收入。
圖3. 巴瑞替尼為禮來帶來的凈收入情況，參考來源：禮來年報(bào)
以上圖表數(shù)據(jù)中，巴瑞替尼的銷售數(shù)據(jù)是凈收入，已扣除作為銷售成本的2021年的3.3億美元和2022年的2.6億美元。
02
專利簡(jiǎn)介
巴瑞替尼核心化合物（專利號(hào)：ZL200980116857.7），于2009年3月10日申請(qǐng)，理論于2029年3月10日到期。
表1. 巴瑞替尼涉案專利情況，參考來源：中國(guó)專利檢索平臺(tái)
涉案專利授權(quán)文本保護(hù)14項(xiàng)權(quán)利要求，包括獨(dú)立權(quán)利要求和從屬權(quán)利要求。其中獨(dú)立權(quán)利要求1、2及3保護(hù)了涉及巴瑞替尼或其藥用鹽，具體包括磷酸鹽和其組合物。
圖4. 巴瑞替尼主要權(quán)利要求，來源：專利公開號(hào)CN102026999B授權(quán)文本
巴瑞替尼在中國(guó)藥品上市登記平臺(tái)上收錄1項(xiàng)專利，登記專利類型是化合物和用途。
表2. 巴瑞替尼專利登記平臺(tái)情況，參考來源：中國(guó)藥品上市登記平臺(tái)
03
專利無效案件及簡(jiǎn)析
涉案專利（專利號(hào)為200980116857.7）由南京斯帕克醫(yī)藥科技有限公司于2023年7月提起無效宣告請(qǐng)求，國(guó)知局經(jīng)審查，于2024年1月12日做出審查決定，基于專利法第22條第3款，宣告涉案專利全部無效（決定號(hào)：564902）。
表3. 巴瑞替尼涉案專利無效情況，參考來源：國(guó)知局
具體過程及分析如下：
無效請(qǐng)求人無效宣告理由：以權(quán)利要求1-14不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定為由，請(qǐng)求宣告本專利權(quán)利要求1-14全部無效。
專利創(chuàng)造性三步法
1、確定最接近的現(xiàn)有技術(shù)；
2、確定發(fā)明的區(qū)別技術(shù)特征和發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問題；
3、判斷要求保護(hù)的發(fā)明對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是否顯而易見。
本文主要從專利創(chuàng)造性三步法角度，來簡(jiǎn)述巴瑞替尼涉案專利獨(dú)立權(quán)利要求1的情況：
【確定最接近的現(xiàn)有技術(shù)】無效請(qǐng)求人主要證據(jù)：證據(jù)1是作為現(xiàn)有技術(shù)；證據(jù)2-6用于證明本專利與證據(jù)1的技術(shù)效果。其中，證據(jù)1涉及兩面神激酶抑制劑的雜芳基取代的吡 咯并[2,3-b]吡啶和吡 咯并[2,3-b]嘧啶，而且公開保護(hù)通式化合物，經(jīng)查看，本專利權(quán)利要求1保護(hù)的化合物巴瑞替尼落入證據(jù)1的通式范圍內(nèi)。
【確定發(fā)明的區(qū)別技術(shù)特征和發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問題】確定區(qū)別技術(shù)特征：進(jìn)一步，以證據(jù)1的實(shí)施例67化合物作為最接近的現(xiàn)有技術(shù)方案。權(quán)利要求1與之相比區(qū)別在于：吡唑環(huán)1位上的取代基不同，權(quán)利要求1為1-乙基磺?；?3-氰基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基，證據(jù)1實(shí)施例67為1-環(huán)戊基-2-氰基乙基。
審查員引用的主要對(duì)比文件證據(jù)1是Incyte的蘆可替尼專利。
圖5. 權(quán)利要求1與證據(jù)1的實(shí)施例67化合物結(jié)構(gòu)區(qū)別情況，來源：無效決定號(hào)564902
確定實(shí)際解決的問題：再者，從試驗(yàn)數(shù)據(jù)角度查看分析。本專利的巴瑞替尼與證據(jù)1 中的上述化合物活性基本相當(dāng)，并未明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。基于本專利說明書記載的效果實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)合證據(jù)2-6的內(nèi)容，本專利權(quán)利要求1相對(duì)于證據(jù)1實(shí)際解決的技術(shù)問題是提供一種具有用途相同結(jié)構(gòu)類似的化合物。
圖6. 權(quán)利要求1與證據(jù)1的實(shí)施例67化合物試驗(yàn)數(shù)據(jù)情況，來源：無效決定號(hào)564902
【判斷是否顯而易見】經(jīng)審查，證據(jù)1給出了吡唑環(huán)1-位可以是被C1-4氰基烷基和烷基磺?；〈膩嗠s環(huán)烷基的技術(shù)啟示，本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據(jù)1的基礎(chǔ)上得到權(quán)利要求1保護(hù)的化合物是顯而易見的。
綜上，基于上述事實(shí)和理由，涉案專利不具備創(chuàng)造性，被宣告全部無效。
后續(xù)救濟(jì)：當(dāng)事人對(duì)本決定不服的，自收到本決定之日起三個(gè)月內(nèi)向北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院起訴。
04
后記
首先，縱觀巴瑞替尼化合物專利無效案，現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)1的馬庫(kù)什通式范圍很廣，并且從馬庫(kù)什變量的具體選擇上出發(fā)，可以直接得到本案巴瑞替尼的結(jié)構(gòu)式，可見現(xiàn)有技術(shù)給出了涉案專利相關(guān)技術(shù)啟示。
其次，從意料不到的技術(shù)效果出發(fā)，很遺憾的是原研提供的試驗(yàn)數(shù)據(jù)與證據(jù)1中的上述化合物活性基本相當(dāng)，并未明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
再者，基于本案還有救濟(jì)的機(jī)會(huì)，原研后續(xù)仍有機(jī)會(huì)對(duì)該無效決定不服進(jìn)而提起行政訴訟，而原研能否提供新的證據(jù)證明其具有更優(yōu)的活性從而逆風(fēng)翻盤，我們拭目以待。
最后值得一提的是，在中國(guó)藥品專利期限可獲得延長(zhǎng)的背景下，專利無效、仿制專利策略需要好好研究了。
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