3月20日，Parvus Therapeutics宣布與艾伯維（AbbVie）達(dá)成全球獨(dú)家許可合作和選擇權(quán)協(xié)議，利用Parvus公司的Navacim調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）免疫耐受平臺(tái)技術(shù)，開發(fā)炎癥性腸病（IBD）的新型療法，并將其商業(yè)化。

       3月25日，艾伯維宣布將收購Landos Biopharma，獲得其炎癥性腸病研發(fā)管線NX-13，艾伯維支付1.375億美元現(xiàn)金，以及7500萬美元或有價(jià)值權(quán)（CRV），總交易對(duì)價(jià)為2.125億美元。

       近日，艾伯維兩次出手布局IBD新療法引起了廣泛的關(guān)注。雖然目前艾伯維在IBD領(lǐng)域處于領(lǐng)先位置，但此藍(lán)海市場也吸引了不少強(qiáng)有力的后來者參與掘金，再加上默沙東、羅氏、賽諾菲等MNC近兩年來紛紛出手掃貨TL1A抗體，持續(xù)加碼IBD領(lǐng)域，無一不觸動(dòng)艾伯維敏感的神經(jīng)。通過并購或合作引入的方式持續(xù)豐富IBD產(chǎn)品管線，或許是艾伯維緩解焦慮的最好方式。

百億美元的IBD市場

       炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)是一類病因尚不明確的慢性、特發(fā)性消化道疑難雜癥，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis, UC）和克羅恩病（Crohn's Disease, CD）兩種疾病表型。

       關(guān)于 IBD 的病因尚未被完全了解，可能與遺傳、環(huán)境、腸道微生態(tài)、腸免疫等多種因素有關(guān)。

圖片來源：參考來源3

       IBD的發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，給患者的生活質(zhì)量和社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成了巨大的負(fù)擔(dān)。預(yù)計(jì)未來五年中國 IBD 藥物治療市場規(guī)模將保持持續(xù)增長態(tài)勢(shì)，到 2024 年有望突破 100 億元人民幣，年均復(fù)合增長率達(dá)到 5.5%。

       2020 年，UC 藥物市場在全球約 75 億美元，占免疫學(xué)市場總量的 10%。它在過去 4 年中以 10% 的復(fù)合年增長率 (CAGR) 增長，主要原因在于診斷率的提高、更新療法的引入和生物制劑在中重度疾病患者中的使用增加。

       目前，IBD的治療主要依賴于激素、免疫抑制劑、生物制劑和手術(shù)。IBD靶向免疫治療研究主要集中在TNF-α、IL-12/IL-23、JAK抑制劑、抗細(xì)胞粘附分子、抗NLRP3炎癥小體等炎癥因子。而在胃腸道領(lǐng)域耕耘十多年的艾伯維，無疑是IBD研究領(lǐng)域中的佼佼者，其在TNF-α、IL-23、JAK抑制劑三種領(lǐng)域都分別有產(chǎn)品布局，包括"藥王" 修美樂阿達(dá)木單抗（TNF-α）、瑞福烏帕替尼（JAK抑制劑）以及Skyrizi（IL-23）。

       IBD治療方案雖然多，但治療應(yīng)答率仍然很低，約有35%-40%的初診患者對(duì)抗腫瘤壞死因子(TNF)、維得利珠單抗、烏司奴單抗沒有應(yīng)答。隨著時(shí)間的推移，更多耐藥患者需要優(yōu)化治療方案。因此，IBD迫切需要開發(fā)新的治療手段。然而隨著時(shí)間的推移，更多耐藥患者需要優(yōu)化治療方案。因此，IBD迫切需要開發(fā)新的治療手段。

Parvus的Navacim平臺(tái)有何魅力？

       Parvus Therapeutics是由加拿大卡爾加里大學(xué)（University of Calgary）的免疫學(xué)家Pere Santamaria博士成立，公司核心技術(shù)平臺(tái)Navacims由氧化鐵核心納米顆粒核心制成，該納米顆粒核心封裝有與肽主要組織相容性復(fù)合物（肽-MHC）蛋白綴合的聚合物涂層。

       Navacims可以實(shí)現(xiàn)疾病特異性免疫調(diào)節(jié)， Navacims發(fā)現(xiàn)具有特定致病自身抗原的T細(xì)胞，并呈現(xiàn)一系列高密度疾病特異性pMHC與同源T細(xì)胞受體（TCR）。Navacim與TCR微簇的高密度結(jié)合會(huì)引發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)，從而重新編程致病T細(xì)胞（效應(yīng)細(xì)胞），使其分化并擴(kuò)展為疾病調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞（抑制細(xì)胞）， 疾病特異性Treg細(xì)胞選擇性抑制患病器官對(duì)自身的自身免疫攻擊。

Navacims平臺(tái)機(jī)制示意圖

（圖片來源：Parvus官網(wǎng)）

       Navacim關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)在于，其治療效果不需要傳遞驅(qū)動(dòng)疾病的確切多肽。相反，具有單一疾病相關(guān)肽的Navacims對(duì)患病器官廣泛有效。Navacims會(huì)誘導(dǎo)疾病特異性Tregs的大量擴(kuò)增，而正是這種擴(kuò)增的Tregs群體反過來又激活其他免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞（包括B細(xì)胞），從而廣泛關(guān)閉導(dǎo)致疾病的多克隆炎癥細(xì)胞的活性。

       Parvus公司通過Navacim平臺(tái)開發(fā)的管線涵蓋針對(duì)IBD、1型糖尿病、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、移植排斥反應(yīng)的預(yù)防和乳糜瀉等項(xiàng)目。

Parvus產(chǎn)品管線

圖片來源：Navacim官網(wǎng)

       Parvus的Navacim平臺(tái)最早被羅氏（Roche）所看好，被認(rèn)為是自身免疫性疾病的一種革命性新療法。羅氏旗下的基因泰克與Parvus在2019年5月達(dá)成了一項(xiàng)超8億美元的全球合作許可協(xié)議，開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化Navacim平臺(tái)，用于治療炎癥性腸?。↖BD）、自身免疫性肝?。ˋLD）、和乳糜瀉（CD）。

       根據(jù)協(xié)議，Parvus公司將展開臨床前和臨床1期研究，基因泰克負(fù)責(zé)2期及之后的臨床開發(fā)，以及全球的監(jiān)管申請(qǐng)和產(chǎn)品商業(yè)化。Parvus公司將可能獲得超過8億美元的里程碑付款，以及合作產(chǎn)品銷售額的分成。

NLRX1：自免潛力新靶點(diǎn)

       Landos Biopharma是一家基于臨床的生物制藥公司，專注于新的活化分子機(jī)制，研發(fā)針對(duì)自身免疫疾病的口服療法，其中包括LANCL2、NLRX1和PLXDC2免疫代謝通路。NX-13是該公司開發(fā)的一種新型口服小分子NLRX1激動(dòng)劑，用于治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）。

       核苷酸結(jié)合和寡聚化結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體(NLR)是一種細(xì)胞質(zhì)病原體識(shí)別受體(PRR)，而NLRX1又稱NOD5、NOD9或CLR11.3，是該家族中目前已知唯一通過與其特殊N-末端結(jié)構(gòu)域相關(guān)的機(jī)制定位于線粒體的NLR，特別是在心臟、肌肉和乳腺中廣泛表達(dá)。NLRX1是機(jī)體炎癥反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，同時(shí)其也能調(diào)節(jié)線粒體自噬和代謝，因此參與多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

       NX-13可以通過激活NLRX1通路增加免疫細(xì)胞中的氧化磷酸化，減少效應(yīng)CD4+ T細(xì)胞的分化，并減少胃腸道中炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。 NX-13的1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，NX-13用藥四周后的耐受性良好。目前NX-13治療UC的隨機(jī)對(duì)照II期NEXUS臨床試驗(yàn)正在美國和歐洲招募患者(NCT05785715)，臨床數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)2024年四季度出爐。

       參考來源

       1. 企業(yè)官網(wǎng)

       2. 薛林云, 歐陽欽, 黃中華, et al. 近20年中國IBD研究進(jìn)展--20年文獻(xiàn)總結(jié)[J]. 國際消化病雜志(4):63-65.

       3. Guilherme Piovezani Ramos, et al. Mayo Clin Proc. 2019 January ; 94(1): 155-165.

       4. Bram Verstockt, Severine Vermeire,et al, The Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Clinical Efficacy of the NLRX1 agonist NX-13 in Active Ulcerative Colitis: Results of a Phase 1b Study, Journal of Crohn's and Colitis, 2023;, jjad192, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjad192

       5. Minqi Liu, Kexuan Liu, Di Cheng, Biao Zheng, Shan Li, Zhongcheng Mo,The regulatory role of NLRX1 in innate immunity and human disease,Cytokine,Volume 160,2022,156055,ISSN 1043-4666,https://doi.org/10.1016/j.cyto.2022.156055.