近日，復(fù)宏漢霖與宜聯(lián)生物的合作開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）注射用HLX42的新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)已經(jīng)獲得美國(guó)FDA許可，擬用于晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療。這是繼中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)后，HLX42取得的首 個(gè)境外臨床試驗(yàn)許可。

       HLX42為一款靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的新型ADC候選藥物，由高度特異性的人源化lgG1 EGFR抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯(lián)制備而成，其藥物抗體比（DAR）約為8。HLX42的荷載毒素為一種新型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I小分子抑制劑，通過造成DNA雙鏈斷裂，阻斷DNA復(fù)制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。靜脈輸注后，HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環(huán)境中特異性裂解，釋放具備較強(qiáng)的旁觀者殺傷效應(yīng)，獨(dú)特的作用機(jī)制使得HLX42具有更大的治療窗口，能增強(qiáng)ADC在實(shí)體腫瘤中的治療效果。

       作為復(fù)宏漢霖首批進(jìn)入臨床階段的ADC產(chǎn)品之一，HLX42致力于克服現(xiàn)有靶向EGFR治療的耐藥機(jī)制，填補(bǔ)更多晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者未滿足的臨床需求。兼具抗體分子的高度靶向性和細(xì)胞毒素的強(qiáng)大殺傷力，HLX42已經(jīng)在臨床前研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究及安全性評(píng)價(jià)中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和安全性。在第三代EGFR TKI（奧希替尼）或EGFR單克隆抗體（西妥昔單抗）耐藥的非小細(xì)胞肺癌及結(jié)直腸癌腫瘤模型中，HLX42顯示出良好的腫瘤殺傷效果。

       LX42的臨床前研究數(shù)據(jù)入選了2023歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)，臨床前數(shù)據(jù)顯示HLX42是一款潛在同類最 佳的EGFR ADC。復(fù)宏漢霖也計(jì)劃啟動(dòng)一項(xiàng)1期臨床研究，評(píng)估HLX42在晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)特征。

       EGFR ADC或?qū)⒊蔀槟退幒筮x擇

       EGFR是一種跨膜蛋白，為表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，在細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育和分化過程中發(fā)揮重要作用。其中，EGFR的過度表達(dá)及其特異性配體EGF、TGFα等的結(jié)合，可導(dǎo)致EGFR的異常激活；而活化的EGFR可進(jìn)一步激活、調(diào)控多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移，并通過介導(dǎo)VEGF表達(dá)促進(jìn)腫瘤血管新生，進(jìn)而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡性程度及預(yù)后等過程中發(fā)揮重要作用。因此，通過阻斷EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能達(dá)到治療腫瘤的效果。

       EGFR通路和靶向藥物

       圖片來源：醫(yī)藥筆記

       按照其所處位置的不同，市面上的藥物主要分為兩大類，作用于胞外域的抗體類藥物和作用于胞內(nèi)域的小分子抑制劑。盡管多款EGFR抗體和第三代EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已經(jīng)在腫瘤治療中獲得了廣泛成功，但對(duì)于因耐藥而導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或治療后復(fù)發(fā)的腫瘤患者，仍存在未滿足的臨床需求。

       ADC的獨(dú)特作用機(jī)制，通過內(nèi)吞后釋放毒素直接殺傷癌細(xì)胞，理論上對(duì)很多耐藥突變同樣有效，因此EGFR ADC的開發(fā)也成為備受青睞的治療靶點(diǎn)。目前，靶向EGFR的ADC藥物主要開發(fā)領(lǐng)域包括SCCHN、NPC和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等，這些腫瘤細(xì)胞中EGFR陽性率分別約為86.5%、82.7%、60.0%，相比正常組織有更高的表達(dá)，說明EGFR可能成為ADC藥物中極具開發(fā)前景的理想靶點(diǎn)。

       樂普、百力司康、石藥搶灘布局EGFR ADC賽道

       事實(shí)上，針對(duì)EGFR開發(fā)ADC藥物由來已久，艾伯維在該靶點(diǎn)即耕耘很久，先后開發(fā)了ABBV-221、ABT-414（ADC技術(shù)與Seagen合作）等多款EGFR ADC藥物。ABBV-221、ABT-414在臨床前和早期臨床中均表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，顯著優(yōu)于西妥昔單抗。ABT-414采用Seagen的ADC技術(shù)，經(jīng)vc可裂解linker偶聯(lián)到MMAF毒素，抗體部分靶向EGFR CR1的一個(gè)隱藏表位，該表位在異常增殖的腫瘤細(xì)胞中暴露，因此該ADC主要聚集在腫瘤組織中。ABBV-221是艾伯維自主研發(fā)的第二代EGFR ADC，與ABBV-414相比，ABBV-221在抗體、毒素、linker三部分都進(jìn)行了優(yōu)化。

       可惜的是，艾伯維兩款A(yù)DC先后失敗，ABT-414（通用名Depatuxizumab Mafodotin）重點(diǎn)探索GBM，結(jié)果在GBM三期臨床中未達(dá)到主要終點(diǎn)，以失敗告終。ABBV-221在治療實(shí)體瘤的I期研究中顯示出了不及預(yù)期的療效與安全性，艾伯維隨即也終止了該項(xiàng)目的研發(fā)計(jì)劃。

       截至目前，全球已上市的以 EGFR 為靶點(diǎn)的 ADC 藥物只有在日本獲批的光免疫療法 Akalux，用于不可切除的局部晚期或復(fù)發(fā)性頭頸癌治療。Akalux是由西妥昔單抗（cetuximab）與IRDye700DX構(gòu)成的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），可靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）。Akalux在與腫瘤靶向結(jié)合之后，可以在局部被由光導(dǎo)纖維釋放的紅色激光激活，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。其獨(dú)特之處在于，利用抗體介導(dǎo)的靶向遞送實(shí)現(xiàn)高度腫瘤特異性，同時(shí)利用激光激活生物物理機(jī)制精確地誘導(dǎo)癌細(xì)胞的快速死亡，且避免傷害周圍正常組織。

       不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球有超過20個(gè)EGFR-ADC項(xiàng)目進(jìn)入研發(fā)階段，國(guó)內(nèi)企業(yè)主導(dǎo)或參與了6個(gè)EGFR-ADC項(xiàng)目，其中有4個(gè)正在開展臨床試驗(yàn)，分別是樂普生物的MRG003、百力司康的BB-1705、石藥集團(tuán)的CPO301復(fù)和宏漢霖的HLX42。

       其中，樂普生物MRG003是國(guó)內(nèi)首 款進(jìn)入臨床階段的EGFR ADC藥物，目前進(jìn)度最快，已處于Ⅲ期臨床。此外還有恒瑞醫(yī)藥SHR-A1307、榮昌生物RC68處于臨床前開發(fā)階段。

       進(jìn)入臨床階段的國(guó)產(chǎn)EGFR ADC

       MRGO03

       MRG003是一種由EGFR靶向單克隆抗體與強(qiáng)效的微管抑制有效載荷一甲基澳瑞他汀E分子通過纈氨酸-瓜氨酸鏈接體偶聯(lián)而成的ADC。MRG-003以高親和力特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的EGFR，通過內(nèi)吞及溶酶體蛋白酶裂解后釋放強(qiáng)效的有效載荷，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

       MRG003目前處于二線及以上治療鼻咽癌、二線及以上治療頭頸癌的關(guān)鍵臨床階段。MRG003已在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出較好的表現(xiàn)，針對(duì)晚期鼻咽癌（NPC）的2a期試驗(yàn)數(shù)據(jù)及針對(duì)晚期頭頸鱗癌（HNSCC）的2期臨床數(shù)據(jù)已在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上發(fā)表。其中，針對(duì)NPC的2a期臨床數(shù)據(jù)以口頭匯報(bào)形式發(fā)表，該試驗(yàn)入組患者為既往經(jīng)至少一線含鉑方案和PD-1/L1抑制劑系統(tǒng)治療失敗或不耐受的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性NPC受試者。截至2023年3月15日，2.0mg/kg劑量組客觀緩解率（ORR）為39.3%，疾病控制率（DCR）為71.4%；2.3mg/kg劑量組ORR為55.2%，DCR為86.2%。針對(duì)HNSCC的2期入組患者絕大多數(shù)為抗PD-1/L1抗體耐藥患者，結(jié)果顯示，2.3mg/kg劑量組ORR為43%，DCR為86%。

       BB-1705

       BB-1705是繼百力司康首 個(gè)腫瘤靶向創(chuàng)新藥BB-1701以來中美雙報(bào)的第二款新型ADC，應(yīng)用自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，使用上市藥艾立布林作為毒素，以EGFR為靶點(diǎn)，適應(yīng)癥有潛力擴(kuò)展至更廣泛的EGFR過度表達(dá)的癌種，并潛在克服常見突變導(dǎo)致的不同類型耐藥。在2022年3月，繼美國(guó)I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲批之后，BB-1705的IND申請(qǐng)亦獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)。

       CPO301

       CPO301是一款靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的ADC，在臨床前毒理學(xué)和安全藥理學(xué)研究中并顯示良好的安全性和耐受性。臨床前數(shù)據(jù)顯示，CPO301能夠劑量依賴性地抑制免疫缺陷小鼠中的各種EGFR激活突變，或野生型EGFR高表達(dá)模型的人類腫瘤的生長(zhǎng)；在三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥的EGFR三重突變(Exon19Del、T790M和C797S）的人源化非小細(xì)胞肺癌PDX模型中，顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤效果。

       今年6月，CPO301獲得 FDA授予快速通道資格，用于治療復(fù)發(fā)/難治性或EGFR靶向治療(如第三代EGFR抑制劑，包括奧希替尼)無效的轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌。

       目前，一項(xiàng)多中心、人類首例、劑量遞增及劑量擴(kuò)展的I期臨床試驗(yàn)正在美國(guó)和加拿大開展，首例病人給藥于2023年6月6日完成，以評(píng)估CPO301用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的安全性、藥物動(dòng)力學(xué)及初步療效。

       參考來源

       1. Cantor, A. J., et al. Deep mutational analysis reveals functional trade-offs in the sequences of EGFR autophosphorylation sites. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 115, E7303-E7312(2018)

       2. Tan C S, Gilligan D, Pacey S. Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer[J].The Lancet Oncology,2015,16(9)

       3. Jiaqiang C, Shuai S, Qing Z, et al; Abstract 596: Development and assessment of a novel tumor microenvironment activable linker (TMALIN) ADC platform for solid tumor treatments. Cancer Res 1 April 2023; 83 (7_Supplement): 596.