近日，天境生物與合作伙伴HI-Bio共同宣布，美國FDA已授予差異化CD38抗體菲澤妥單抗用于治療原發(fā)性膜性腎?。≒MN）的突破性療法認(rèn)定。此次認(rèn)定基于包括M-PLACE研究（一項(xiàng)菲澤妥單抗治療原發(fā)性膜性腎病的Ⅰb/Ⅱa期概念驗(yàn)證、開放標(biāo)簽研究）在內(nèi)的多項(xiàng)積極臨床結(jié)果。

       菲澤妥單抗（又稱為TJ202/MOR202）是一款人源單克隆抗體。該抗體所針對的多發(fā)性骨髓瘤表面CD38抗原，屬于惡性漿細(xì)胞表面表達(dá)較為強(qiáng)烈且均一的腫瘤抗原。該抗體的作用機(jī)制是通過抗體依賴性細(xì)胞毒 性和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用殺傷表達(dá)CD38的腫瘤細(xì)胞，但并沒有涉及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒 性作用（CDC）。研究表明，CD38抗體還具有在其他癌癥及自身免疫性疾病的治療潛力。

       天境生物擁有菲澤妥單抗在大中華地區(qū)（包括中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣地區(qū)） 所有適應(yīng)癥的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。目前，該公司正在開展菲澤妥單抗治療癌癥及自身免疫性疾病的研究。其中，以無進(jìn)展生存期（PFS）為主要研究終點(diǎn)的菲澤妥單抗聯(lián)合來那度胺和地塞米松二線治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的Ⅲ期注冊性臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)中。天境生物預(yù)計(jì)將于2024年公布該項(xiàng)研究的成果，后續(xù)將根據(jù)計(jì)劃遞交生物制品上市許可申請（BLA）。

       CD38靶點(diǎn)及其單抗藥物研發(fā)現(xiàn)狀

       CD38是一種單鏈、Ⅱ型、跨膜糖蛋白，在體內(nèi)主要參與跨膜信號傳導(dǎo)和細(xì)胞粘附。正常情況下淋巴細(xì)胞、髓系細(xì)胞和其他非造血組織細(xì)胞的CD38表達(dá)水平相對較低，而CD38在非實(shí)體瘤，尤其是多發(fā)性骨髓瘤中表達(dá)量很高，且與多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后負(fù)相關(guān)，這使得CD38成為了多發(fā)性骨髓瘤等非實(shí)體瘤靶向治療的良好靶點(diǎn)之一。

       近年來研究發(fā)現(xiàn)，CD38除了是多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤治療的重要靶標(biāo)外，其表達(dá)還與自身免疫性疾病、實(shí)體瘤、艾滋病等多種疾病有關(guān)。異?；罨腂細(xì)胞及其分化細(xì)胞（漿細(xì)胞/漿母細(xì)胞等）被認(rèn)為是自身免疫性疾病的重要致病機(jī)制之一。CD38是B細(xì)胞尤其是漿細(xì)胞表面重要的生物標(biāo)志物，利用靶向CD38抗體清除過度活化的B細(xì)胞/漿細(xì)胞，可用于治療自身免疫病，尤其是自身抗體參與致病的相關(guān)疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。初步臨床研究結(jié)果提示，抗CD38抗體在輕鏈淀粉樣變性、膜性腎病、以及重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡等適應(yīng)證中臨床反應(yīng)積極。

       CD38已成為當(dāng)前的熱門靶點(diǎn)之一。目前全球范圍內(nèi)只有強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗（Daratumumab）和賽諾菲的伊沙妥昔單抗（Isatuximab）兩款單抗上市，二者在多發(fā)性骨髓瘤的治療上都十分出色。其中僅達(dá)雷妥尤單抗在國內(nèi)獲批，而伊沙妥昔單抗國內(nèi)仍處于Ⅲ期臨床階段，同時(shí)還有多款CD38單抗進(jìn)入臨床試驗(yàn)或申報(bào)臨床階段，這些在研產(chǎn)品主要來自賽諾菲、天境生物、康諾亞、武田等公司。

       除多發(fā)性骨髓瘤之外，目前CD38單抗藥物研發(fā)還集中在自身免疫性疾病、淋巴瘤、實(shí)體瘤和AL淀粉樣變性等方面。下表是目前已進(jìn)入I/II期臨床以上的CD38單抗藥物。

       達(dá)雷妥尤單抗（Daratumumab）

       達(dá)雷妥尤單抗是全球首 個(gè)上市的CD38單抗藥物，從2015年最早作為四線療法治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）獲批，逐漸升級為臨床一線用藥，并拓展其它適應(yīng)癥（2021年1月15日，強(qiáng)生/Genmab宣布FDA已經(jīng)批準(zhǔn)CD38抗體Darzalex一線治療輕鏈淀粉樣變性。這也是FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)輕鏈淀粉樣變性一線治療藥物），目前更是MM臨床治療的重磅藥物。達(dá)雷妥尤單抗2019年全球銷售額為29.98億美元，2022年全球銷售額高達(dá)79.77億美元，同比2021年增長了32.4%。2020年5月，達(dá)雷妥尤單抗的新劑型Darzalex Faspro（daratumumab-fihj，利用Halozyme Therapeutics公司的Enhanze藥物遞送技術(shù)）皮下注射劑上市，相比Darzalex靜脈注射劑可以將給藥時(shí)間從數(shù)小時(shí)縮短至3~5分鐘。此舉可解讀是強(qiáng)生為保障Daratumumab市場地位，針對陸續(xù)上市的其他CD38新藥的一種應(yīng)對策略。

       伊沙妥昔單抗（Isatuximab）

       Isatuximab是由法國賽諾菲（Sanofi）公司開發(fā)的一款CD38單抗藥物，同樣用于治療多發(fā)性骨髓瘤。Isatuximab靜脈給藥劑型已在海外獲批（英文商品名為Sarclisa）。其中，它于2020年3月獲得美國FDA批準(zhǔn)，與泊馬度胺和地塞米松（Pd方案）聯(lián)用治療成年多發(fā)性骨髓瘤患者。這些患者至少接受過兩種前期療法，包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑。2021年4月，該藥再次獲得FDA批準(zhǔn)，與卡非佐米和地塞米松（Kd）標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)用治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者已經(jīng)接受過1-3種前期治療。

       2022年12月，賽諾菲（Sanofi）已經(jīng)啟動一項(xiàng)isatuximab注射液（皮下注射）的國際多中心（含中國）3期臨床研究，該研究旨在比較isatuximab皮下給藥與靜脈給藥聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者的療效和安全性。

       CM313

       CM313是由康諾亞自主研發(fā)的中國首 款獲批IND的國產(chǎn)CD38抗體藥物，具有較強(qiáng)的ADCC、CDC、ADCP及凋亡活性。其可在靶細(xì)胞表面與CD38進(jìn)行高親和力結(jié)合，通過ADCC、CDC、ADCP等機(jī)制以及細(xì)胞凋亡殺死多種CD38陽性細(xì)胞。先前已獲批開展針對復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)。目前，CM313已在劑量遞增階段觀測到良好的安全性及優(yōu)異的療效數(shù)據(jù)，其針對RRMM的劑量擴(kuò)展試驗(yàn)已于2022年第一季度末啟動。除了多發(fā)性骨髓瘤，CM313治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的臨床試驗(yàn)也已獲NMPA批準(zhǔn),目前正處于Ib/IIa期。

       結(jié)語

       多發(fā)性骨髓瘤之后，CD38單抗快速拓展到更廣闊的治療領(lǐng)域。CD38抗體清除表達(dá)抗體的漿細(xì)胞的作用機(jī)制，意味著在其在自身免疫性疾病可以有更多作為。目前多款CD38單抗正在多種自身免疫性疾病中開展積極的探索研究，或?qū)樵S多自免疾病帶來全新治療選擇，臨床差異化探索也為其CD38抗體帶來新的市場空間。

       參考來源

       1. Hogan KA, Chini CCS, Chini EN. The Multi-faceted Ecto-enzyme CD38: Roles in Immunomodulation, Cancer, Aging, and Metabolic Diseases. Front Immunol. 2019 May 31;10:1187.

       2. Morandi F, Airoldi I, Marimpietri D, et al.CD38, a Receptor with Multifunctional Activities: From Modulatory Functions onRegulatory Cell Subsets and Extracellular Vesicles, to a Target for TherapeuticStrategies[J]. Cells, 2019, 8(12): 1527.

       3. Konen J M, Fradette J J, Gibbons D L. The Good,the Bad and the Unknown of CD38 in the Metabolic Microenvironment and ImmuneCell Functionality of Solid Tumors[J]. Cells, 2020, 9(1): 52.

       4. Nijhof IS, Casneuf T, van Velzen J, van Kessel B, Axel AE, Syed K, Groen RW, van Duin M, Sonneveld P, Minnema MC, Zweegman S, Chiu C, Bloem AC, Mutis T, Lokhorst HM, Sasser AK, van de Donk NW. CD38 expression and complement inhibitors affect response and resistance to daratumumab therapy in myeloma. Blood. 2016 Aug 18;128(7):959-70.