近日，澤璟制藥宣布其研發(fā)的注射用重組人促甲狀腺激素（rhTSH）用于分化型甲狀腺癌患者術(shù)后輔助診斷的3期臨床試驗(yàn)ZGTSH004達(dá)到了方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)。
ZGTSH004研究是一項(xiàng)開放、單臂、自身對(duì)照、多中心的3期臨床研究，在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院等研究中心開展，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)主要目的是評(píng)價(jià)分化型甲狀腺癌術(shù)后輔助診斷131I全身顯像（WBS）中，使用rhTSH處理的顯像效果不劣于甲狀腺激素撤除療法（THW）。 結(jié)果顯示，該研究有效性和安全性結(jié)果符合預(yù)期，達(dá)到方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)。
澤璟制藥將向中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）提交生物新藥上市申請(qǐng)（Pre-BLA）的溝通交流申請(qǐng)，推進(jìn)注射用重組人促甲狀腺激素的上市進(jìn)程。
rhTSH的臨床應(yīng)用與市場(chǎng)潛力
據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年新發(fā)甲狀腺癌病人約 22 萬(wàn)人，并以每年 20% 的速度持續(xù)增長(zhǎng)。分化型甲狀腺癌（DTC) 占所有甲狀腺癌病例數(shù)的 95% 以上。根據(jù)Frost & Sullivan分析，近年來(lái)，由于早期診斷手段的進(jìn)步和篩查加強(qiáng)，分化型甲狀腺癌新發(fā)病例數(shù)快速增加，由2016年的19.2萬(wàn)人增長(zhǎng)到了2020年的21.0萬(wàn)人。根據(jù)Frost & Sullivan的預(yù)測(cè)，到2030年，分化型甲狀腺癌的新發(fā)病例數(shù)會(huì)增長(zhǎng)至26.0萬(wàn)人。
促甲狀腺激素（TSH）是糖蛋白激素家族成員，其能夠增加碘以及放射碘的攝取和有機(jī)化，從而殺傷甲狀腺癌細(xì)胞。與此同時(shí)，TSH 的激活也可以導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞釋放甲狀腺球蛋白（Tg）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）和甲狀腺素（T4），其中 Tg 作為血液中甲狀腺癌的腫瘤標(biāo)志物，被用于檢測(cè)甲狀腺癌。
重組人促甲狀腺素（rhTSH）是基于生物技術(shù)生產(chǎn)的化合物，其在分子結(jié)構(gòu)及作用方面與天然促甲狀腺激素（TSH）相同。
手術(shù)切除+TSH 抑制治療+131I 治療是目前國(guó)際公認(rèn)的分化型甲狀腺癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)。131I 治療或隨訪復(fù)查前，均需要將病人血清 TSH 水平升高至 30mU/L 以上。提升 TSH 的方法有 2 種：一是傳統(tǒng)的甲狀腺激素撤退（THW），即停服甲狀腺素 3-4 周，以提高內(nèi)源性 TSH 的分泌；二是給予外源性 TSH，即肌肉注射 rhTSH。國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南強(qiáng)力推薦使用 rhTSH 作為停用甲狀腺素的取代療法，如《歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)（ETA）共識(shí)（2022 版）》、中國(guó)腫瘤臨床診療指南《甲狀腺癌診療指南 (2022 版)》等。
圖片來(lái)源： 智碘化蝶
與 THW 方式相比，使用 rhTSH能夠安全、快速提升血清 TSH 水平，僅需 1-2 天即可達(dá)到治療要求，縮短治療等待時(shí)間，還能夠滿足特殊患者的需求：即使停服甲狀腺素后，體內(nèi) TSH 水平仍達(dá)不到治療要求的患者。此外，選擇 rhTSH 方式不需要停服甲狀腺素，不會(huì)引起甲狀腺功能減退如體重增加、畏寒、抑郁等不適癥狀，提高患者生活質(zhì)量，最 大程度的降低疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
1998年，Genzyme公司研發(fā)的重組人促甲狀腺素α（rhTSH）藥物Thyrogen在美國(guó)上市，先后獲批用于分化型甲狀腺癌術(shù)后的輔助治療和隨訪中用作血清甲狀腺球蛋白（Tg）測(cè)試的輔助診斷工具。
Thyrogen可安全、快速提升人體血清促甲狀腺素水平，避免了停服甲狀腺激素產(chǎn)生的不良反應(yīng)，因此，被諸多相關(guān)的臨床指南推薦作為碘131治療前與隨訪復(fù)查檢測(cè)中停服甲狀腺激素時(shí)的替代療法。但上市20多年，已進(jìn)入全球共72個(gè)國(guó)家和地區(qū)的Thyrogen，曾在中國(guó)大陸地區(qū)遞交多次IND申請(qǐng)，最終都因各種原因以失敗告終。而中國(guó)每年新發(fā)甲狀腺癌20余萬(wàn)人，大陸地區(qū)至今無(wú)任何一個(gè)rhTSH藥物上市，市場(chǎng)完全空白，醫(yī)生與患者均無(wú)藥可用。根據(jù) Frost & Sullivan 的預(yù)測(cè)，由于國(guó)內(nèi)甲狀腺癌患者數(shù)量的逐年增加，相關(guān) rhTSH 市場(chǎng)將由 2023 年的 1.6 億元增長(zhǎng)到 2030 年的 14.1 億元。
rhTSH：智核生物與澤璟制藥兩強(qiáng)爭(zhēng)霸
雖然rhTSH在臨床上存在巨大的市場(chǎng)需求，但其作為糖蛋白類藥物，其開發(fā)工藝復(fù)雜、研發(fā)難度大、技術(shù)壁壘高，目前在國(guó)內(nèi)還無(wú)同類上市產(chǎn)品。公開資料顯示，國(guó)內(nèi)僅智核生物和澤璟制藥兩個(gè)玩家在布局，原研藥Thyrogen由于生產(chǎn)工藝問(wèn)題，在中國(guó)大陸地區(qū)難以上市，這也成為國(guó)內(nèi)玩家彎道超車的機(jī)會(huì)。
智核生物重組人促甲狀腺素注射液（SNA001) 的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）已于2022年7月獲 CDE 受理，擬用于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分化型甲狀腺癌患者在甲狀腺全切或近全切術(shù)后碘 [131I] 清除殘余甲狀腺組織的治療。最新審評(píng)進(jìn)度顯示，SNA001已進(jìn)入補(bǔ)充資料任務(wù)第一輪，最快有望于今年獲批上市。
圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)
而此次澤璟制藥達(dá)到3期臨床終點(diǎn)的是：重組人促甲狀腺激素（rhTSH）對(duì)比停服甲狀腺激素療法用于分化型甲狀腺癌患者術(shù)后輔助診斷"。兩家公司擬申請(qǐng)的適應(yīng)癥并不一致，智核生物申報(bào)的rhTSH應(yīng)用于治療，而澤璟即將提交上市申請(qǐng)的rhTSH應(yīng)用于診斷，形成了差異化競(jìng)爭(zhēng)。
期待國(guó)內(nèi)rhTSH盡快上市，滿足甲狀腺癌治療和診斷的臨床需求，為我國(guó)廣大的甲狀腺癌患者帶來(lái)全新選擇。
參考來(lái)源：
1. Hofmann MC, et al. Molecular mechanisms of resistance to kinase inhibitors and redifferentiation in thyroid cancers. Endocr Relat Cancer. 2022 Sep 14;29(11):R173-R190.
2. Haugen BR, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016 Jan;26(1):1-133.
3. 各企業(yè)官網(wǎng)
4. CDE官網(wǎng)
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