藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）變更控制“企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施”；“應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制”；“變更都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)”；“與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請(qǐng)部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評(píng)估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄”；“改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察”；“變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂”；“質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄”。

       藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證部門要做好變更控制管理，需要從四方面考慮：建立變更控制操作規(guī)程；按照已建立的變更控制操作規(guī)程實(shí)施變更控制；變更后工作；相關(guān)的文件化信息。

       首先，建立變更控制操作規(guī)程。藥品生產(chǎn)企業(yè)需要建立變更控制操作規(guī)程。變更控制操作規(guī)程應(yīng)規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。變更控制操作規(guī)程按照《文件管理程序》的規(guī)定進(jìn)行管理，即起草、審核、批準(zhǔn)、培訓(xùn)后實(shí)施。

       第一、變更范圍。變更控制操作規(guī)程應(yīng)明確變更范圍。很多藥品生產(chǎn)企業(yè)變更范圍不充分，其結(jié)果是很多變更沒(méi)有按照變更控制進(jìn)行管理。最常見(jiàn)的就是原輔料變更、包裝材料變更、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（特別是客戶采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)）、檢驗(yàn)方法（與顧客確定的檢驗(yàn)方法、與供應(yīng)商確定的檢驗(yàn)方法）、操作規(guī)程、儀器和生產(chǎn)工藝變更，沒(méi)有按照變更管理進(jìn)行管理。

       第二、變更申請(qǐng)。變更控制操作規(guī)程應(yīng)明確變更申請(qǐng)人。很多藥品生產(chǎn)企業(yè)因?yàn)槿鄙倥嘤?xùn)等原因，變更申請(qǐng)人不明確，造成很多變更沒(méi)有及時(shí)申請(qǐng)。

       第三、變更分類不明確。變更控制操作規(guī)程應(yīng)明確變更分類，哪些屬于關(guān)鍵變更、哪些屬于重大變更、哪些屬于一般變更；哪些屬于審批類變更、哪些屬于備案類變更、哪些屬于報(bào)告類變更。

       第四、變更評(píng)估。變更控制操作規(guī)程應(yīng)明確變更團(tuán)隊(duì)成員，以及每個(gè)成員需要評(píng)估哪些方面。很多藥品生產(chǎn)企業(yè)變更團(tuán)隊(duì)不健全，且相關(guān)人員職責(zé)不清晰，變更評(píng)估是不知道評(píng)估哪些內(nèi)容。變更團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)評(píng)估，才能確定變更需要采取的措施，并確定時(shí)間計(jì)劃表。

       第四、變更審核與批準(zhǔn)。變更控制操作規(guī)程應(yīng)明確變更審核與批準(zhǔn)人。關(guān)于變更審核與批準(zhǔn)分為變更申請(qǐng)審核與批準(zhǔn)、變更完成后審核與批準(zhǔn)兩種。

       其次，按照已建立的變更控制操作規(guī)程實(shí)施變更控制。

       第一、變更申請(qǐng)。藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)人員按照已建立的變更控制操作規(guī)程申請(qǐng)變更。對(duì)于原輔料和包裝材料的變更，一般由采購(gòu)管理部門申請(qǐng)；對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法，與檢驗(yàn)相關(guān)的設(shè)施、設(shè)備和儀器的變更，一般由質(zhì)量管理部門申請(qǐng)；對(duì)于廠房，與生產(chǎn)相關(guān)的設(shè)施、設(shè)備和儀器，生產(chǎn)工藝的變更，一般由生產(chǎn)管理部門申請(qǐng)；對(duì)于計(jì)算機(jī)軟件變更，一般由軟件管理部門或軟件使用部門申請(qǐng)；對(duì)于操作規(guī)程由操作規(guī)程相關(guān)的部門申請(qǐng)。

       第二、變更登記。由質(zhì)量管理部門指定的質(zhì)量保證人員負(fù)責(zé)人變更登記，對(duì)于收到的每一起變更賦予一個(gè)變更編號(hào)。

       第三、變更評(píng)估。由質(zhì)量管理部門指定的質(zhì)量保證人員定期組織變更管理會(huì)議，對(duì)變更進(jìn)行跟蹤，這包括新變更評(píng)估；或者由變更申請(qǐng)人組織變更評(píng)估。

       第四、變更申請(qǐng)的審核與批準(zhǔn)。變更申請(qǐng)經(jīng)變更評(píng)估后，需要按照《變更控制操作規(guī)程》規(guī)定的程序予以審核與批準(zhǔn)。

       第五、實(shí)施變更。變更申請(qǐng)經(jīng)變更評(píng)估后，需要按照《變更控制操作規(guī)程》規(guī)定的程序由指定人員予以審核與批準(zhǔn)。變更相關(guān)人員按照已確定的時(shí)間計(jì)劃表內(nèi)容實(shí)施變更。

       第六、變更審核與批準(zhǔn)。已策劃的變更事項(xiàng)都已完成時(shí)，需要按照《變更控制操作規(guī)程》規(guī)定的程序由指定人員予以審核與批準(zhǔn)。

       再次，變更后工作。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

       最后，相關(guān)的文件化信息。變更控制操作規(guī)程、變更申請(qǐng)記錄、變更評(píng)估記錄、變更審核與批準(zhǔn)記錄、變更臺(tái)賬。必要時(shí)，變更相關(guān)的確認(rèn)記錄、驗(yàn)證記錄、藥品穩(wěn)定性考察記錄、變更審批記錄、變更備案記錄、變更報(bào)告記錄等。

       作者簡(jiǎn)介：老陳，質(zhì)量管理專家，從事食品與制藥行業(yè)質(zhì)量管理和質(zhì)量控制相關(guān)工作近二十年，歷任QA主管、質(zhì)量部長(zhǎng)、質(zhì)量經(jīng)理和生產(chǎn)廠長(zhǎng)等職。在國(guó)內(nèi)著名的跨國(guó)明膠企業(yè)負(fù)責(zé)質(zhì)量和食品安全管理體系管理工作。

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