近日，國內(nèi)兩款溶瘤病毒獲FDA快速通道資格。

       圖1. 復諾健生物新聞稿，來源：其公眾號

       6月19日，復諾健生物（Virogin Biotech）發(fā)布新聞稿稱，已收到美國FDA治療藥品辦公室的正式書面回函，其開發(fā)的溶瘤病毒產(chǎn)品VG161被授予快速通道資格，用于治療經(jīng)標準治療失敗的晚期肝細胞癌。

       圖2. 濱會生物新聞稿，來源：其公眾號

       6月23日，濱會生物發(fā)布新聞稿稱，美國FDA授予其溶瘤病毒候選藥物BS001（OH2）注射液快速通道資格，用于治療抗PD-1單抗治療后耐藥或進展的不可切除的Ⅲ期或IV期黑色素瘤。

       PART.01

       關(guān)于快速通道認定（FTD）

       快速通道認定（Fast Track Designation，F(xiàn)TD）是FDA為了促進用于治療嚴重疾病和解決未滿足臨床需求的新藥研發(fā)而授予在研藥物的一種資格認定。該資格認定最初被列入1997年《食品與藥品管理局現(xiàn)代化法案》（Food and Drug Administration Modernization Act，F(xiàn)DAMA）中，后來修訂成為2012年《食品與藥品管理局安全與創(chuàng)新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，F(xiàn)DASIA）的一部分。

       獲得FTD的藥物必須同時滿足下列條件：

        •  用于治療嚴重疾病；

        •  臨床前和（或）臨床數(shù)據(jù)能夠證明該藥物具有解決未滿足的臨床需求的潛力。

       藥物獲得FTD后，新藥研發(fā)公司將在后續(xù)的藥物研發(fā)與審評過程中，獲得更多與FDA溝通交流的機會。在藥物研發(fā)早期階段與FDA討論在研藥物的研發(fā)計劃和數(shù)據(jù)，能夠及時發(fā)現(xiàn)和解決研發(fā)中出現(xiàn)的問題，有助于加快藥物后續(xù)研發(fā)和批準上市。

       此外，新藥研發(fā)公司可以在提交上市申請（NDA/BLA）時向FDA滾動遞交（rolling submission）新藥研究資料。這些優(yōu)先政策都為加快新藥的研發(fā)提供了有力保障。

       PART.02

       關(guān)于溶瘤病毒

       及其國內(nèi)研發(fā)進展

       溶瘤病毒（oncolytic virus，OVs）療法是治療腫瘤的一種新方法，是基因工程或天然存在的病毒通過選擇性地感染腫瘤細胞，造成腫瘤細胞裂解并刺激機體產(chǎn)生特異性腫瘤免疫反應，而不會對周圍組織造成損害。溶瘤病毒對于缺乏治療手段的惡性實體瘤的治療是一次重大突破。

       目前，通過基因工程的手段可以為溶瘤病毒裝備PD-1、PD-L1、IL12、GM-CSF等表達，進一步增強免疫反應，使冷瘤變成熱瘤，提高溶瘤病毒抗腫瘤的效果。

       2019年，美國癌癥研究協(xié)會（AACR）在其年度抗癌報告中，將溶瘤病毒歸類為繼手術(shù)、放療、化療和靶向治療后新的免疫治療方法。在全球范圍內(nèi)，共有四種溶瘤病毒獲批上市?，F(xiàn)今，唯一獲得世界范圍廣泛認可并且通過FDA批準的溶瘤病毒是安進的T-VEC。

       全球范圍內(nèi)已獲批的四種溶瘤病毒的原研機構(gòu)分別為安進、東京大學、Sia Latima以及上海三維生物科技有限公司。2005年，我國批準了第一個溶瘤腺病毒藥物——H101（重組人5型腺病毒）聯(lián)合化療用于治療晚期鼻咽癌患者。

       表1. 已獲批上市的四種溶瘤病毒詳情，來源：BiG生物創(chuàng)新社及公開資料整理

       根據(jù)沙利文白皮書，2016年至2020年，全球溶瘤病毒市場增長明顯放緩。但隨著技術(shù)創(chuàng)新，將有更多溶瘤病毒產(chǎn)品逐步商業(yè)化，未來溶瘤病毒市場的增速可能會放快。據(jù)沙利文預測，未來溶瘤病毒全球市場和中國市場規(guī)模有快速增長的趨勢，預計于2025年全球整體市場規(guī)模達到67.9億美元，2025年中國溶瘤病毒市場規(guī)模有望達到10.4億美金，2020到2025年（估計）中國溶瘤病毒市場復合年增長率為213.4%。

       目前，國內(nèi)溶瘤病毒賽道十分火熱，布局的企業(yè)近50家。主要的研發(fā)模式分為兩種：License-in和自主研發(fā)。其中樂普生物、恒翼生物、天達康、阿諾醫(yī)藥與國外企業(yè)合作開發(fā)的溶瘤病毒候選產(chǎn)品，均已進入臨床3期試驗階段，有望早日上市惠及患者。國內(nèi)自主研發(fā)的溶瘤病毒產(chǎn)品也在快速推進，已有多款處于臨床2期階段，所用病毒載體以腺病毒和單純皰疹病毒為主。

       表2. 部分國內(nèi)在研溶瘤病毒產(chǎn)品，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       CG0070

       CG0070是一種基因修飾的5型腺病毒（Ad5），被修飾后包含癌癥選擇性啟動子E2F-1和免疫細胞刺激因子GM-CSF基因，選擇性地在Rb調(diào)控缺陷的腫瘤細胞內(nèi)復制并裂解腫瘤細胞。癌細胞的破裂會釋放出腫瘤源性抗原和隨病毒一起表達的GM-CSF，從而刺激全身性抗腫瘤免疫反應。

       圖3. CG0070結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       CG0070為樂普生物從美國CG Oncology引進，獲得其在中國區(qū)的產(chǎn)品開發(fā)權(quán)益和全球供貨權(quán)益。除中國以外，在日本、韓國、中國臺灣和其他亞洲國家的權(quán)益由Kissei Pharmaceutical獲取。

       GL-ONC1

       GL-ONC1（納歐莫洛基，Olvi-Vec）是由Genelux公司開發(fā)，恒翼生物擁有其在中國大陸的開發(fā)權(quán)益。它是一種溶瘤痘苗病毒，通過用3個編碼β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶和腎素熒光素酶/綠色熒光（RLuc-GFP）融合蛋白的表達盒，分別替換病毒 TK、血凝素和F145L基因。

       圖4. GL-ONC1（納歐莫洛基）知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       在頭頸部癌癥患者中開展的GL-ONC1的I期臨床試驗顯示，靜脈注射GL-ONC1聯(lián)合標準化療可提高總體生存率，這項研究還證明了病毒的安全性。

       Pelareorep

       Pelareorep（AN1004）是阿諾醫(yī)藥由Oncolytics Biotech引進的一種未經(jīng)基因修飾的非致病性的呼腸孤病毒，可克服中和抗體作用，通過激活人體自身免疫系統(tǒng)，選擇性地感染和摧毀腫瘤細胞，用于治療多種實體瘤和血液惡性腫瘤。

       圖5. Pelareorep知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Pelareorep是全球研發(fā)進展較快的可通過靜脈注射給藥的溶瘤病毒制品，其治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌II期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，pelareorep與紫杉醇聯(lián)用針對ER+PR+/HER2-乳腺癌患者總生存率翻倍（21.8月 VS 10.8月）。在其治療頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的全球II期臨床試驗（BERIL-1）中，患者的中位生存期高達10.4個月。

       2022年3月，Oncolytics Biotech宣布，完成了溶瘤病毒pelareorep 1/2期GOBLET研究轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）隊列中三名患者的安全性評估。

       PART.03

       小      結(jié)

       溶瘤病毒藥物為腫瘤治療領域帶來了新希望。由于其可耐受的安全性和獨特的抗腫瘤機制，溶瘤病毒與其他療法（如：放射治療、免疫治療、CAR-T細胞療法等）聯(lián)用的策略展現(xiàn)出了巨大的應用潛力。溶瘤病毒療法是否會是繼免疫治療之后又一個抗癌神話，我們將拭目以待。

       參考資料：

       1. CDE官網(wǎng)

       2. 各企業(yè)官網(wǎng)

       3. Desjardins A, Gromeier M, Herndon JE 2nd, et al. Recurrent glioblastoma treated with recombinant poliovirus. N Engl J Med 2018;379:150-61.

       4. Friedman GK, Johnston JM, Bag AK, et al. Oncolytic HSV-1 G207 immunovirotherapy for pediatric high-grade gliomas. N Engl J Med 2021;384:1613-22.

       5. Gállego Pérez-Larraya J, Garcia-Moure M, Labiano S, et al. Oncolytic DNX-2401 virus for pediatric diffuse intrinsic pontine glioma. N Engl J Med 2022;386:2471-81.