5月12日，禮新醫(yī)藥宣布與阿斯利康就LM-305項(xiàng)目達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，阿斯利康將獲得LM-305的研究、開發(fā)、商業(yè)化的獨(dú)家全球許可。根據(jù)協(xié)議條款，禮新醫(yī)藥可獲得包括首付款在內(nèi)的5500萬(wàn)美元近期付款、另加最高達(dá)5.45億美元的潛在開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，以及基于全球年度凈銷售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)，總交易金額高達(dá)6億美元。

       LM-305是一款靶向GPRC5D的潛在first in class抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由抗GPRC5D單克隆抗體、蛋白酶可降解連接子和細(xì)胞毒素載荷單甲基奧瑞他汀E (MMAE) 組成，用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）。該產(chǎn)品目前處于臨床前階段，但已于2022年7月和11月別分獲得美國(guó)與中國(guó)的IND許可。

       關(guān)于GPRC5D靶點(diǎn)

       G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），也稱為七次跨膜受體或七螺旋受體，是真核生物中最大和最多樣化的膜受體蛋白家族。GPCRs在人體內(nèi)發(fā)揮著一系列的重要功能，其活性的變化會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)通路異常。GPCRs種類繁多，僅人類基因就編碼約1000種。GPCRs傳遞多種信號(hào)，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、基因轉(zhuǎn)錄、翻譯后調(diào)控等生物反應(yīng)，影響對(duì)炎癥、心血管疾病、癌癥等疾病的發(fā)生和發(fā)展。

       GPRC5D的結(jié)構(gòu)

       GPRC5D屬于GPCRs的一種孤兒受體，全稱為G蛋白偶聯(lián)受體C類第5組成員D（G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D），人和小鼠的GPRC5D分別由300個(gè)和345個(gè)氨基酸組成，具有約30-50個(gè)氨基酸的短氨基末端結(jié)構(gòu)域，其配體和信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制尚未確定。在正常組織中GPRC5D僅表達(dá)于有免疫赦免性的毛囊區(qū)域，但在原代多發(fā)性骨髓瘤（MM）細(xì)胞表面高表達(dá)。數(shù)據(jù)顯示65%的MM患者（54/83）中GPRC5D的表達(dá)超過閾值，表明GPRC5D是MM治療的潛在靶點(diǎn)。

       GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)（源自：Smith et al）

       GPRC5D靶點(diǎn)藥物研發(fā)情況

       GPRC5D研發(fā)進(jìn)程多還處于早期階段，大部以雙抗和CAR-T療法為主。

       國(guó)內(nèi)外部分針對(duì)GPRC5D靶點(diǎn)的在研藥物

       雙抗方面，目前大多藥企主要以GPRC5D/CD3的組合形式作為研發(fā)方向。GPRC5D是表達(dá)在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上的靶標(biāo)，其表達(dá)不會(huì)隨著時(shí)間而減少，而CD3則是T細(xì)胞受體，與活化T細(xì)胞有關(guān)。GPRC5D/CD3雙抗可以可以通過招募與活化帶有CD3的T細(xì)胞，引起對(duì)帶有GPRC5D表達(dá)的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生T細(xì)胞介導(dǎo)毒殺，進(jìn)而抑制腫瘤的形成與生長(zhǎng)。目前強(qiáng)生羅氏等大型MNC已進(jìn)軍GPRC5D/CD3雙抗領(lǐng)域，其中強(qiáng)生的GPRC5D/CD3雙抗Talquetamab進(jìn)展最快，目前處于3期臨床階段，羅氏的RO-7425781尚處于1期臨床。

       在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系和小鼠骨髓瘤模型的臨床前研究顯示，GPRC5D CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出體內(nèi)外的抗腫瘤功效，包括在BCMA抗原逃逸模型中的活性。目前國(guó)內(nèi)已有多家公司布局GPRC5D CAR-T療法，包括上海雅科生物、馴鹿生物、原啟生物等，適應(yīng)癥普遍集中在MM上。其中上海雅科生物的GPRC5D CAR-T療法處于較前位置，目前正在開展2期臨床。

       Talquetamab

       Talquetamab是由強(qiáng)生開發(fā)的一款靶向GPRC5D/CD3的first-in-class通用型T細(xì)胞重定向雙特異性抗體，在眾多GPRC5D靶向藥中Talquetamab遙遙領(lǐng)先，已于2022年12月向FDA提交了上市的BLA申請(qǐng)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。此前，該藥已獲得歐洲藥品管理局(EMA)授予的優(yōu)先藥品資格(PRIME)，以及FDA授予的孤兒藥資格與突破性療法認(rèn)定(BTD)還有CDE授予的突破性療法。今年1月，強(qiáng)生旗下楊森公司已啟動(dòng)一項(xiàng)國(guó)際多中心(含中國(guó))的3期臨床研究，以評(píng)估talquetamab(皮下注射)聯(lián)合其它藥物在復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效和安全性。

       talquetamab的作用機(jī)制

       BLA 支持?jǐn)?shù)據(jù)主要來源于 I/II 期 MonumenTAL-1 臨床試驗(yàn)的結(jié)果。此前強(qiáng)生在 2022 ASCO 年會(huì)上披露的數(shù)據(jù)顯示，在接受過多種前期治療的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中，405 μg/kg、800 μg/kg 兩種不同劑量的 talquetamab 治療分別達(dá)到 70% 和 64% 的總緩解率，57% 和 52% 的患者達(dá)到非常好的部分緩解以上的應(yīng)答。

       雅科生物GPRC5D CAR-T療法

       近日，上海雅科生物科技有限公司的GPRC5D CAR-T細(xì)胞療法治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）的II期臨床試驗(yàn)獲得可喜結(jié)果，該項(xiàng)醫(yī)學(xué)成果已被國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Journal of Clinical Oncology》（影響因子50.717）接收發(fā)表，論文題為Anti-G Protein-Coupled Receptor,Class C Group 5 Member D Chimeric Antigen Receptor T Cells in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Single-Arm, Phase Ⅱ Trial。該試驗(yàn)為一項(xiàng)2期單臂研究，主要終點(diǎn)是達(dá)到總體緩解的患者比例。

       從2021年9月1日至2022年3月23日，共33例R/R MM患者輸注了GPRC5D CAR-T細(xì)胞。在中位隨訪時(shí)間為5.2個(gè)月（范圍：3.2-8.9）時(shí)，總緩解率（ORR）為91%（33名患者中有30名患者達(dá)到緩解），包括11例（33%）嚴(yán)格完全緩解，10例（30%）完全緩解，4例（12%）非常好的部分緩解和5例（15%）部分緩解。值得一提的是，在既往接受過BCMA CAR-T細(xì)胞治療的9例患者中，ORR為100%。

       3級(jí)或更高的血液學(xué)毒 性主要包括中性粒細(xì)胞減少（33例[100%]）、貧血（17例[52%]）和血小板減少癥（15例[45%]）。在33例患者中，有25例（76%）發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（均為1級(jí)或2級(jí)），3例患者發(fā)生神經(jīng)毒 性（1例2級(jí)和1例3級(jí)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒 性綜合征和1例3級(jí)頭痛）。

       MCARH109

       MCARH109是由紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心開發(fā)研究的靶向 GPRC5D 的二代CAR T療法，利用4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和CD3ζ信號(hào)結(jié)構(gòu)域。在體外研究中，MCARH109展現(xiàn)了良好的療效，同時(shí)其也在BCMA耐藥模型展現(xiàn)了較好的活性。其Ⅰ期臨床研究結(jié)果在去年9月份的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。

       該Ⅰ期臨床共治療評(píng)估17位RRMM患者，這些患者在接受MCARH109治療前平均接受過4線治療（4-14），其中10位患者（59%）接受過靶向BCMA的靶向治療，并且8位（47%）接受過靶向BCMA CAR-T療法。17位患者接受了四種不同劑量的治療：25*106，50*106，150*106和450*106。

       所有劑量組的總體ORR為71%，VGPR為59%，CR為35%。而在25-150*106劑量組中，治療的總體ORR為58%，VGPR為42%，CR為25%。在接受過BCMA靶向治療的患者中，總體的ORR為70%，CR為60%這基本上和總體治療的療效持平。而在沒有接受過BCMA靶向治療的患者中，總體ORR同樣為71%，VGPR為57%，CR為29%。

       在安全性方面，在450×106 CAR T細(xì)胞劑量下，1名患者出現(xiàn)4級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒 性綜合征（ICANS），2名患者出現(xiàn)原因不明的3級(jí)小腦疾病。在接受25×106至150×106細(xì)胞劑量的12名患者中，未發(fā)生任何級(jí)別的小腦功能障礙、ICANS或3級(jí)及以上級(jí)別的細(xì)胞因子釋放綜合征，因此該療法的安全劑量為150*106。

       OriCAR-017

       OriCAR-017是原啟生物研發(fā)的一款治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤靶向GPRD5D CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。近期《Lancet haematology》報(bào)道了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院/良渚實(shí)驗(yàn)室黃河教授團(tuán)隊(duì)GPRC5D CAR-T（OriCAR-017）治療RRMM的I期研究結(jié)果，證實(shí)GPRC5D CAR-T在RRMM患者中的良好安全性和初步有效性。

       研究共納入10例RRMM患者，中位年齡64歲，60%有高危遺傳學(xué)因素（del17p占30%，t(4;14)占50%），既往中位治療5.5線，40%有髓外病變，80%為II-III期，50%為BCMA CAR-T后復(fù)發(fā)。

       包括5例BCMA CAR-T后復(fù)發(fā)的患者在內(nèi)，10例患者的ORR為100%，其中6例（60%）獲得sCR，4例（40%）獲得VGPR；中位PFS未達(dá)到，9個(gè)月PFS率估計(jì)值為87.5%。

       安全性方面，該研究在3個(gè)劑量組均無(wú)劑量限制性毒 性，無(wú)嚴(yán)重不良事件；常見≥3級(jí)不良反應(yīng)主要是血液系統(tǒng)毒 性，但恢復(fù)迅速。所有患者均發(fā)生了低級(jí)別的CRS，其中9例為1級(jí)，1例為2級(jí)，無(wú)神經(jīng)毒 性報(bào)道。

       參考來源

       1. Mailankody S, Devlin SM, et al.GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. N Engl J Med. 2022 Sep 29;387(13):1196-1206.

       2. Anti-G Protein-Coupled Receptor,Class C Group 5 Member D Chimeric Antigen Receptor T Cells in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Single-Arm, Phase Ⅱ Trial

       3. Pillarisetti, et. al. A T-cell-redirecting bispecific G-protein-coupled receptor class 5 member D x CD3 antibody to treat multiple myeloma. Blood. 2020

       4. Smith et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019

       5. LekhaMikkilineni and Kochenderfer. CAR T cell therapies for patients with multiple myeloma. Nat Rev Clioncol. 2021

       6. 《柳葉刀血液學(xué)》：原啟生物GPRC5D CAR-T治療R/RMM臨床數(shù)據(jù)公布. Retrieved Jan 31， 2023 from https://mp.weixin.qq.com/s/mobZT1IsJX6fMW-n3VIcQg

       7. 雅科生物公眾號(hào)

       8. 原啟生物公眾號(hào)