正大天晴、信達、再鼎紛紛入局！ROS1賽道持續(xù)升溫

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作者：江湖之遠來源：藥渡

2023-03-02

ROS1作為肺癌驅(qū)動基因，已經(jīng)被證實為非常有潛力的非小細胞肺癌治療靶點，吸引了國內(nèi)外眾多藥企入局，如輝瑞、施貴寶、羅氏等MNC和正大天晴、信達、再鼎等國內(nèi)企業(yè)。

ROS1（c-ros Oncogene 1 Kinase）是一種受體酪氨酸激酶的編碼基因。1987年ROS1基因在膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤的細胞株中被發(fā)現(xiàn)，并于2007年首次在非小細胞肺癌（NSCLC）患者樣本和細胞系中發(fā)現(xiàn)ROS1融合，陽性率1%—2%。雖然ROS1基因融合在非小細胞肺癌患者中占比僅為1％-2％，但肺癌的高發(fā)病率意味著，受ROS1融合影響的該類患者數(shù)量更多，因此ROS1融合最常見于非小細胞肺癌。ROS1作為肺癌驅(qū)動基因，已經(jīng)被證實為非常有潛力的非小細胞肺癌治療靶點，吸引了國內(nèi)外眾多藥企入局，如輝瑞、施貴寶、羅氏等MNC和正大天晴、信達、再鼎等國內(nèi)企業(yè)。

ROS1市場潛力釋放

目前至少有55種ROS1融合形式在成人和兒童的多種癌癥類型中被發(fā)現(xiàn)，如惡性膠質(zhì)瘤、非小細胞性肺癌、肝癌、卵巢癌、胃腺癌，結腸直腸癌、炎性肌纖維母細胞瘤、惡性血管皮內(nèi)細胞瘤等。

不同腫瘤中的ROS1融合蛋白

ROS1融合基因在NSCLC中的發(fā)生率大約為2%-3%，多以染色體間重排為主，常見于年輕人、不吸煙的肺腺癌患者。

2020年全球最新數(shù)據(jù)顯示，中國約有82萬新發(fā)肺癌患者，其中85%為非小細胞癌。以2%-3%患病率計，國內(nèi)每年ROS1基因重排患者規(guī)模在2萬人左右，再加上其他腫瘤ROSI重排患者，預計未來市場規(guī)模大概率會高于10億元。

市場規(guī)模巨大，而當前國內(nèi)獲批用于ROS1基因重排的治療藥物，僅有克唑替尼和恩曲替尼這兩款。雖然療效確切，但大部分患者在現(xiàn)有藥物治療一段時間后會產(chǎn)生耐藥性，因此針對ROS1突變的新藥物研發(fā)已經(jīng)迫在眉睫。

ALK-ROS1抑制劑

在ROS1賽道分得一杯羹

ROS1與ALK并稱兩大“鉆石”突變，這兩者高度同源，在ATP結合區(qū)序列有高達77%的相似度，而存在的大多數(shù)差異則發(fā)生在保守區(qū)域，所以這可能是絕大多數(shù)ALK抑制劑可同時抑制ROS1陽性細胞株增殖及對ROS1陽性肺癌患者有效的原因。

由于ALK的發(fā)現(xiàn)及開發(fā)均早于ROS1，所以大多數(shù)相關上市藥物大都先以ALK的身份用于臨床，而其對ROS1的療效則是在開發(fā)過程中慢慢才發(fā)現(xiàn)的。

克唑替尼在臨床上最先使用于ALK突變的NSCLC。后來的臨床試驗發(fā)現(xiàn)：對于ROS1陽性NSCLC患者，克唑替尼無論在客觀緩解率、無進展生存期、總生存期還是持續(xù)緩解時間上都展現(xiàn)出不俗的療效。FDA在2016年批準克唑替尼用于ROS1突變的NSCLC，也是首次獲批上市的ROS1-TKI。

但克唑替尼也有不足：難以穿透血腦屏障，顱內(nèi)療效有限。

由輝瑞和基石藥業(yè)共同研發(fā)的洛拉替尼是針對ALK及ROS1的三代酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），能夠很好的透過血腦屏障。洛拉替尼已于今年7月正式登錄中國，獲批的適應癥為ALK突變的NSCLC。

臨床前研究顯示，洛拉替尼也能夠很好地抑制ROS1及常見耐藥突變。正在進行的Ι/Ⅱ期臨床期臨床研究部分結果初步表明，洛拉替尼對ROS1陽性NSCLC患者顯示出了很好的整體性和顱內(nèi)活性。目前其針對晚期或轉移性ROS1陽性NSCLC的關鍵Ⅱ期臨床研究已經(jīng)在國內(nèi)啟動。

國內(nèi)藥企中，眾多藥企圍繞ALK-ROS1靶點展開了激烈的角逐。正大天晴的TQ-B3101目前處于領先位置，已于今年6月向NMPA提出上市申請，用于治療ROS1陽性NSCLC。試驗表明，在提高整體緩解率的基礎上，TQ-B3101能夠很好的透過血腦屏障，對于腦轉移患者控制情況非常好。

齊魯?shù)囊留敯⒖艘彩且豢罡哌x擇性的ALK-ROS1抑制劑，已經(jīng)于2021年7月向NMPA遞交了上市申請，不過申報的適應癥為ALK突變的NSCLC治療，其針對ROS1陽性NSCLC的Ⅱ期臨床研究還在進行中，目前已經(jīng)取得積極結果。

目前國內(nèi)布局ALK/ROSI靶點的藥企還有復創(chuàng)醫(yī)藥的復瑞替尼、新竹醫(yī)藥的XZP-3621、亞盛醫(yī)藥的APG-2449和澤璟醫(yī)藥的奧卡替尼等，大都處于Ι期臨床階段，適應癥普遍集中在ALK/ROS1陽性的NSCLC上。

NTRK-ROS1抑制劑

為ROS1賽道再添一把火

NTRK是近年來一個非?；馃岬陌悬c。NTRK即神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶，TRK激酶與細胞增殖、分化、代謝、凋亡等密切相關，NTRK基因融合是多種實體瘤的致癌驅(qū)動因素。

由于ROS1和TRK結構相似，多個已上市及在研藥物已經(jīng)把NTRK/ALK/ROS1列為一個整體，是眾多藥企和科研院所選擇的熱門研發(fā)方向。

羅氏的恩曲替尼，是國內(nèi)唯一獲批針對ROS1陽性NSCLC的NTRK /ROS1靶向藥，目前恩曲替尼已經(jīng)在NTRK 和ROS1靶點上各斬獲了一個適應癥。

在國內(nèi)市場，一場圍繞NTRK/ALK/ROS1抑制劑的沒有硝煙的爭奪戰(zhàn)已經(jīng)打響。

他雷替尼（Taletrectinib）是一款在研的新一代ROS1和 NTRK高選擇性、強效TKI，可穿越血腦屏障。它最初由第一三共開發(fā)，葆元醫(yī)藥于2018年12月獲得了該藥全球獨家權益。2021年6月，信達生物獲得與葆元醫(yī)藥在大中華區(qū)（包括中國大陸、香港、澳門及臺灣）共同開發(fā)和商業(yè)化該藥的權益。今年2月，他雷替尼被CDE納入突破性治療品種，用于治療ROS1陽性NSCLC。

臨床前研究結果顯示：他雷替尼對于ROS1 G2032R和L2026M突變敏感，而且同時具有較好的入腦性，具有治療克唑替尼耐藥患者的潛力。目前他雷替尼用于ROS1融合非小細胞肺癌患者的多中心2期臨床試驗正在進行中。

瑞波替尼（Repotrectinib）是Turning Point研發(fā)的一款靶向于ROS1/NTRK TKI。今年5月10日，Turning Point宣布瑞波替尼獲得FDA授予的第三個突破性治療認證，被授予用于治療ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 的患者，這些患者之前曾接受過一種ROS1靶點抑制劑治療且未接受過鉑類化療。

2020年7月，再鼎醫(yī)藥與Turning Point 達成授權許可協(xié)議，再鼎醫(yī)藥將獲得瑞波替尼在大中華區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化權利。再鼎通過與Turning Point合作獲得瑞波替尼這個明星產(chǎn)品，可以快速切入ROS1靶點賽道。今年6月3日，BMS宣布計劃耗資41億美元收購美股上市公司Turning Point醫(yī)療，也獲得一張寶貴的ROS1靶點“門票”。

令人興奮的是，瑞波替尼Ι/Ⅱ期臨床TRIDENT-1研究的數(shù)據(jù)顯示，在經(jīng)TKI治療且已確定ROS1 G2032R突變的患者中，瑞波替尼的cORR依然能夠達到59%，而且在應答的患者在EXP-2, 3, 4隊列中均被觀察到。這也就意味著瑞波替尼對G2032R的療效可能與前序治療線數(shù)無關。