眼睛是感知世界最重要的器官之一，眼部疾病如得不到及時(shí)有效的治療將影響視力，甚至導(dǎo)致失明的風(fēng)險(xiǎn)。眼睛局部給藥后，藥物會(huì)與角膜接觸，并且通過(guò)淚膜穿過(guò)角膜吸收是局部給藥的主要吸收途徑。但是，眼部復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和生理解剖屏障以及角膜吸收途徑使得最后到達(dá)眼內(nèi)組織的藥物只有不到5%。因此，各類修飾材料的選擇和眼部新型遞藥系統(tǒng)的開發(fā)成為必然趨勢(shì)。使用黏膜黏附性材料和選擇能夠延長(zhǎng)眼部滯留時(shí)間的新型遞藥系統(tǒng)，可以減少藥物用量和給藥頻次，并增加角膜上的藥物濃度，是眼部給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)。

       1.眼用生物黏附材料

       眼球表面覆有一層類似凝膠結(jié)構(gòu)的黏蛋白，是眼部黏液的主要組成成分，對(duì)眼睛起保護(hù)、潤(rùn)滑的作用。具有生物黏附性的帶電基質(zhì)或聚合物，可以通過(guò)靜電機(jī)制或氫鍵、離子鍵等機(jī)械作用力與角膜產(chǎn)生黏附，經(jīng)過(guò)黏附材料修飾的藥物載體，可以更好地作用于黏膜部位，延長(zhǎng)藥物在眼部的停留時(shí)間。

       1.1殼聚糖

       殼聚糖是一種天然陽(yáng)離子型氨基多糖聚合物，具有良好的順應(yīng)性、生物相容性及親水性等優(yōu)點(diǎn)，且由于殼聚糖表面荷正電，而表現(xiàn)出黏膜黏附性，被廣泛用作黏結(jié)聚合物。有研究開發(fā)了多佐胺負(fù)載殼聚糖包覆的聚己內(nèi)酯納米粒子用于改善眼部給藥，并以離體生物黏附研究評(píng)價(jià)殼聚糖和黏蛋白之間的黏附性。結(jié)果顯示其與黏蛋白的黏著度為67.54%，較對(duì)照組高出3.7倍。將馬來(lái)酸噻嗎洛爾制成殼聚糖包衣的脂質(zhì)體，并與市售的馬來(lái)酸噻嗎洛爾原位凝膠溶液（0.5％）進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，0.25％的馬來(lái)酸噻嗎洛爾殼聚糖包衣脂質(zhì)體不僅可達(dá)到與市售原位凝膠相同的效果，而且作用時(shí)間較市售的原位凝膠延長(zhǎng)了6h。

       1.2透明質(zhì)酸

       透明質(zhì)酸是一種黏多糖，具有高度的黏彈性，透明質(zhì)酸分子中大量帶負(fù)電荷的羧基通過(guò)形成氫鍵等方式與黏液的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)產(chǎn)生強(qiáng)烈的相互作用，以致產(chǎn)生黏膜黏附，對(duì)眼球起潤(rùn)濕和保護(hù)的作用。透明質(zhì)酸的大分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)還可通過(guò)非共價(jià)鍵方式使藥物鑲嵌其中達(dá)到藥物緩釋的效果。采用溶劑蒸發(fā)法制備多柔比星脂質(zhì)體，并用黏附材料透明質(zhì)酸對(duì)其修飾，研究其體外和體內(nèi)的性能。結(jié)果表明，在兔眼內(nèi)滴注給藥后，與不經(jīng)任何修飾的脂質(zhì)體以及多柔比星溶液相比，透明質(zhì)酸修飾的脂質(zhì)體濃度-時(shí)間曲線下的面積是多柔比星溶液的1.7倍，能夠保持更高的多柔比星濃度，且保留時(shí)間最長(zhǎng)。

       1.3丙烯酸樹脂

       丙烯酸樹脂又名卡波姆，是一種黏附性聚合物，有研究顯示其有利于藥物的持續(xù)遞送，并且具有良好的眼耐受性和良好的生物黏附性，已經(jīng)被用來(lái)增加藥物在角膜上的保留時(shí)間，針對(duì)多種型號(hào)卡波姆（974P NF、980 NF、1342 NF）的流變學(xué)研究顯示，當(dāng)卡波姆與角膜，結(jié)膜的上皮組織接觸時(shí)，其可與淚液膜中被稀釋后的黏蛋白發(fā)生物理纏結(jié)并形成次級(jí)鍵，這種作用與其型號(hào)無(wú)關(guān)，只是取決于黏蛋白的濃度。以泊洛沙姆188、泊洛沙姆407以及卡波姆934為基質(zhì)制備了眼用溫敏原位凝膠，并對(duì)其滯留時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)，研究結(jié)果表明其能夠顯著延長(zhǎng)藥物的眼滯留時(shí)間，約為市售液體制劑的7倍。

       1.4聚乙二醇（PEG）型聚合物

       PEG具有良好的水溶性、生物相容性和安全性。由于其親水性能，PEG可以在眼內(nèi)晶狀體表面吸附，進(jìn)而促進(jìn)其與黏蛋白的黏著相互作用，使得藥物角膜前滯留性增強(qiáng)，提高了生物利用度，從而達(dá)到減少給藥劑量和給藥頻率的目的。但是，高分子量的PEG具有不可生物降解性，而分子量<400 Da又伴有一定毒 性，因此選擇合適分子量的PEG作為眼用黏附材料尤為重要。

       1.5表面活性劑

       表面活性劑多應(yīng)用于乳劑型眼部給藥系統(tǒng)，可以通過(guò)與眼球表面的相互作用，使藥物活性更穩(wěn)定，在眼部的滯留時(shí)間更長(zhǎng)。Santen SAS公司以氯化十六烷基二甲基芐基銨作為陽(yáng)離子材料，研制的一種陽(yáng)離子納米乳劑滴眼液，在家兔眼部給藥后，表現(xiàn)出良好的鋪展能力，有效地增大了藥物與角膜的接觸面積。此外，非離子型表面活性劑，如泊洛沙姆作為聚合物納米粒子和固體脂質(zhì)納米粒等藥物載體的修飾材料，也已經(jīng)被證明能夠增強(qiáng)制劑的角膜滯留性，并通過(guò)改善藥物釋放性能來(lái)提高其療效。

       2.提高滯留性的眼用新型給藥系統(tǒng)

       2.1聚合物膠束

       膠束是兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液。由于具有良好的黏膜黏附性，被膠束載體攜帶的藥物分子可以增強(qiáng)與眼球表面的接觸，采用甲氧基聚乙二醇和己基取代聚乳酸制備0.05%環(huán)孢素A（CsA）膠束，粒徑為（35±1）nm，所得溶液澄清透明，利用膠束增溶特性克服了CsA溶解度差的問(wèn)題，可更好地被眼部耐受，提高患者用藥的舒適度。同時(shí)，CsA膠束溶液連續(xù)5d每天滴眼給藥2次，測(cè)得每克大鼠角膜中含CsA（1540±400）ng，顯著高于市售乳劑藥物Restasis組，其原因在于前者可作為藥物貯庫(kù)緩慢釋放。2018年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)0.09%CsA眼用溶液Cequa上市，其采用新型專利納米膠束配方，是一種不含防腐劑的水溶液，每日滴眼2次可促進(jìn)淚液產(chǎn)生，用于治療干眼癥。

       2.2脂質(zhì)體載體

       脂質(zhì)體具有類似細(xì)胞膜的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，可攜帶親水性或親脂性藥物，也是研究的最多的藥物遞送載體之一。納米脂質(zhì)載體的脂核是由固體和液體脂質(zhì)組成的非均質(zhì)混合物或無(wú)定形相，能夠捕獲更有效的活性分子，同時(shí)可以更好地控制藥物的釋放。經(jīng)修飾后的納米脂質(zhì)載體，生物利用度更高，相容性更好，在解決難溶性藥物溶解性以及延長(zhǎng)藥物眼部滯留時(shí)間方面有著巨大的潛在價(jià)值。國(guó)外已有研究開發(fā)出一種新型氧氟沙星納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體用于治療細(xì)菌性角膜炎，并以家兔作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，對(duì)其在眼部的滯留時(shí)間進(jìn)行了研究測(cè)試。結(jié)果顯示，此納米脂質(zhì)載體在眼部的保留時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)24h，且與普通制劑相比，藥物最大峰濃度增加了約6倍。

       2.3原位凝膠系統(tǒng)

       原位凝膠一般以低黏性的滴眼液形式在眼部進(jìn)行給藥，然后根據(jù)體內(nèi)環(huán)境因素的不同，發(fā)生相轉(zhuǎn)變，在眼部轉(zhuǎn)化為凝膠態(tài)，黏度大大增加，進(jìn)而可以延長(zhǎng)其在球表面的滯留時(shí)間。由于眼部pH或離子等因素具有不穩(wěn)定性，研究者們常選擇溫度敏感型凝膠作為藥物載體。制備左卡尼汀溫敏原位凝膠用于治療眼干燥癥，并采用熒光素鈉來(lái)觀察此系統(tǒng)對(duì)藥物眼部滯留時(shí)間的影響。結(jié)果顯示，左卡尼汀溫敏原位凝膠以滴眼液的形式滴入兔眼后，在27℃時(shí)黏度突然增大，此外，給藥后發(fā)現(xiàn)角膜表面的連續(xù)熒光層消失的時(shí)間為25min，即滯留時(shí)間約為25min，是溶液劑的5倍左右。

       2.4液晶納米粒

       液晶納米粒是由一定濃度的兩親性脂質(zhì)在水中自組裝分散形成的納米粒，載藥范圍廣，具有黏附特性，可以提高藥物穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物釋放，增加其在眼部的滯留時(shí)間。有研究開發(fā)了一種新型液晶納米粒用于粉防己堿的眼部遞送，使用無(wú)創(chuàng)熒光成像系統(tǒng)評(píng)價(jià)其眼前滯留性能，并應(yīng)用微透析技術(shù)進(jìn)行房水藥動(dòng)學(xué)研究。結(jié)果顯示，液晶納米制劑的眼前保留時(shí)間明顯長(zhǎng)于溶液。

       近些年來(lái)，新材料和新劑型在眼部疾病的治療中不斷涌現(xiàn)，展現(xiàn)出優(yōu)異的藥物遞送能力，克服了很多傳統(tǒng)制劑存在的弊端，已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。為提高藥物在眼部的生物利用度，研究者主要關(guān)注于延長(zhǎng)藥物在眼球表面的滯留時(shí)間、增加藥物的眼組織滲透性和提高靶組織的藥物濃度等。其中改善藥物在眼部的滯留性主要有2個(gè)方面：其一是使用黏膜黏附材料修飾制劑，延長(zhǎng)藥物在角膜前區(qū)域的停留時(shí)間；其二是開發(fā)黏膜黏附藥物載體來(lái)改善藥物的輸送，二者對(duì)未來(lái)有效治療眼病都具有很大的潛力。相信隨著眼部滯留性研究的深入，同時(shí)基于對(duì)劑型設(shè)計(jì)、藥物技術(shù)和給藥系統(tǒng)等多方面的不斷改進(jìn)，將會(huì)在臨床應(yīng)用中打開新的局面。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]王海濤,劉睿,宋錦,等.提高角膜滯留性的策略：黏附材料及遞藥系統(tǒng)的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2022,39(13):1767-1774.

       [2]熊殷,樊星硯,王亦凡,等.生物大分子藥物無(wú)創(chuàng)眼內(nèi)遞送研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展,2022,46(04):244-254.

       [3]沈雪,姜同英,王思玲.生物黏附聚合物在眼用制劑中的應(yīng)用[J].世界臨床藥物,2007(09):564-568.

       作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。