罕見病首次出現(xiàn)在1867年的一篇論文上，該文報(bào)道了一個(gè)無法確診也無治療手段的罕見骨病。后來，人們把這類發(fā)病率極低的疾病統(tǒng)稱為罕見病，而用于診斷、治療和預(yù)防罕見病的藥品被稱為孤兒藥。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義，患病人數(shù)占總?cè)丝?.65‰～1‰的疾病即可被定義為罕見病。罕見病特點(diǎn)有：50%的罕見病患者是兒童，其中30%的兒童患者活不過5歲。94%以上的罕見病沒有藥物。目前FDA批準(zhǔn)的治療藥物不超過500種。80%以上的罕見病都是由基因突變引起的。對罕見病患者來說就是救命藥，罕見病研發(fā)，就是與時(shí)間賽跑。

       溶酶體廣泛存在于動(dòng)物和原生動(dòng)物細(xì)胞中，有40多種不同的水解酶，在攝入的外來物質(zhì)的消化、細(xì)胞自身衰老細(xì)胞器的清除以及細(xì)胞的自溶過程中起著重要的作用。溶酶體貯積癥（lysosomal storage disorders, LSDs)是一種遺傳性代謝病，是由于溶酶體內(nèi)的酶（主要是酸性水解酶）、激活蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或溶酶體蛋白加工校正酶的缺乏，引起溶酶體功能缺陷，代謝物不能被有效地消化，因而在組織細(xì)胞中貯積所導(dǎo)致的疾病。溶酶體貯積癥主要類型有：1）粘多糖貯積癥（MPS），是由于溶酶體內(nèi)參與糖胺聚糖分解代謝酶類的缺陷，造成糖胺聚糖降解不完全所引起的溶酶體貯積病。包括MPS I, II, III, IV, VI。2）糖原貯積癥，由于溶酶體內(nèi)糖原分解的酶缺陷所致，如Pompe病。3）神經(jīng)鞘脂分解代謝缺陷：因溶酶體內(nèi)神經(jīng)鞘脂分解代謝相關(guān)酶的缺乏所致，如我們非常熟悉的戈謝?。℅aucher disease），法布里?。‵abry disease）。還有其他一些類型，比如膽固醇分解障礙、轉(zhuǎn)運(yùn)和運(yùn)輸障礙、多種溶酶體酶缺陷等。

       酶替代療法（Enzyme replacement therapy, ERT）是溶酶體貯積癥患者的常用療法，當(dāng)體內(nèi)缺失特定的酶時(shí)，通過靜脈注射，向患者體內(nèi)注射含有缺失酶的藥劑，替代缺失的酶。它的優(yōu)點(diǎn)是可針對不同類型的酶，具有高特異性。原本只能從生物體中提取酶，現(xiàn)在用重組技術(shù)可實(shí)現(xiàn)批量生產(chǎn)，酶與生物體具有高度同源性，安全性通常比較好，毒理試驗(yàn)結(jié)果比較干凈。酶替代療法最大的挑戰(zhàn)是價(jià)格昂貴，需要像糖尿病人注射胰島素一樣，長期用藥。通常需要特定的遞送載體將活性酶遞送到靶器官中，而具有活性的酶，在穩(wěn)定性方面也具有一定的挑戰(zhàn)。

       國外已批準(zhǔn)的酶替代療法的藥物，列表如下。我們重點(diǎn)對Myozyme, Elaprase, Vpriv三款已上市藥物的藥效、藥代、毒理進(jìn)行介紹，以便更好的理解酶替代療法類藥物非臨床開發(fā)策略。

       Myozyme于2006年獲得FDA批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為龐培氏病，也叫糖原貯積癥Ⅱ。臨床給藥方式/頻率：IV Infusion，2周1次。分子量110kDa。Myozyme開展的藥效、藥代、毒理實(shí)驗(yàn)總結(jié)如下。

       Elaprase于2006年獲得FDA批準(zhǔn)。適應(yīng)癥為亨特綜合征（粘多糖貯積癥II，MPS II），是MPS 中唯一一個(gè)X連鎖隱性遺傳疾病，多發(fā)于男性，該疾病特點(diǎn)是由于缺乏硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶，黏多糖沉積于細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致發(fā)育落后、骨骼及面容呈輕度胡勒綜合征。給藥方式/頻率：每周一次，靜脈輸注，0.5 mg/kg，分子量76kDa。Elaprase開展的藥效、藥代、毒理實(shí)驗(yàn)總結(jié)如下。

       Vpriv 于2010年獲得FDA批準(zhǔn)。適應(yīng)癥為I型戈謝病，疾病特點(diǎn)：溶酶體酶β-葡萄糖腦苷脂酶缺乏，從而產(chǎn)生泡沫細(xì)胞。臨床特征反映器官腫大。 臨床給藥方式/頻率：2周1次，IV 60min，分子量63kDa。

       根據(jù)已上市幾款藥物臨床前分析，我們總結(jié)了酶替代療法藥物臨床前安評(píng)策略。藥效：通過轉(zhuǎn)基因鼠，探索最 佳藥效劑量、給藥頻率等。藥代：吸收實(shí)驗(yàn)，需注意有些藥物T1/2短，采血時(shí)間點(diǎn)前面要密集設(shè)置；組織分布，有些會(huì)使用同位素碘標(biāo)記。毒理：急毒，最重要的是長毒試驗(yàn)，給藥頻率、次數(shù)≥臨床，相關(guān)種屬通常是大鼠和猴），免疫毒 性伴隨考察，通常只做ADA, 注意是否有過敏反應(yīng)。遺傳毒、TCR、溶血等實(shí)驗(yàn)不需要考察。

       根據(jù)EvaluatePharma發(fā)布的報(bào)告，2017年-2022年，預(yù)計(jì)孤兒藥市場復(fù)合增長率為11.1%，遠(yuǎn)高于非孤兒藥市場。到2022年，預(yù)計(jì)孤兒藥的銷售總額占全球藥物銷售額的21.4%，孤兒藥研發(fā)有廣闊的市場空間。孤兒藥研發(fā)離不開政策的支持。以美國為例，美國在1983就頒布《罕見病用藥法》，藥物上市后，享有7年市場獨(dú)占期，享受50%稅金減免，納入醫(yī)療保障制度，之后又推出了孤兒藥審評(píng)的特殊待遇，使得孤兒藥的社會(huì)認(rèn)知度不斷提高。近年來，中國關(guān)于罕見病各種政策，陸續(xù)出臺(tái)。在此重點(diǎn)介紹2個(gè)政策。比如大家熟悉的2017年10月,發(fā)布的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，該政策提到，對于罕見病，加快審評(píng)審批，對于符合要求的，可以直接批準(zhǔn)進(jìn)口。2018年5月發(fā)布的《關(guān)于公布第一批罕見病目錄的通知》：納入121種罕見疾病，為罕見病藥物的研發(fā)方向、臨床診治、醫(yī)保準(zhǔn)入提供重要依據(jù)。其它政策還有：如2019年發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)罕見病診療指南的通知》，《關(guān)于罕見病藥品增值稅政策的通知》，2020年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》，為罕見病研發(fā)提供了支持。目前，一些新技術(shù)應(yīng)用于在孤兒藥研發(fā)中，如核酸技術(shù)，2018年第一個(gè)siRNA 藥物Onpattro獲批上市后，適應(yīng)癥是罕見病。關(guān)于基因治療，AAV（腺相關(guān)病毒）是主要手段。 其它技術(shù)，如基因編輯，酶分子定向進(jìn)化，均從基因水平治療罕見病。因?yàn)?80%以上的罕見病都是由基因突變引起的，相信基因治療也是將來罕見病治療的方向。

       因?yàn)橛袗?，所以同行。新藥研發(fā)不容易，罕見病新藥研發(fā)更不容易。想起了魯迅《吶喊》中的一句話：有時(shí)候仍不免吶喊幾聲，聊以慰藉在寂寞里奔馳的猛士，使他不憚?dòng)谇膀?qū)。也希望罕見病研發(fā)人員和罕見病患者，不憚?dòng)谇膀?qū)。讓“罕見病”不“罕治”是全球性的挑戰(zhàn)，讓我們一起努力！

       參考文獻(xiàn)：

       [1]Pharmacology Review(s)/of Myozyme (Alglucosidase Alfa) [EB/OL]. (2006-04-28). https://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2006/125141s0000_Myozyme_PharmR.pdf.

       [2]Pharmacology Review(s)/of Elaprase (Indursulfase) Injection [EB/OL]. (2006-07-24). https://www. accessdata. fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2006/125151s0000_Elaprase_PharmR.pdf.

       [3]Pharmacology Review(s)/of Vpriv (Velaglucerase alfa) Injection [EB/OL]. (2010-02-26). https://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/022575s000pharmr.pdf.

         作者簡介：磐盛，美國PMP認(rèn)證（項(xiàng)目管理專業(yè)人士資格認(rèn)證）。目前在國內(nèi)醫(yī)藥外包行業(yè)龍頭上市公司從事臨床前項(xiàng)目管理工作，工作內(nèi)容主要涉及藥效、藥代、毒理、注冊申報(bào)的項(xiàng)目管理。通過端到端的全程項(xiàng)目管理，賦能全球客戶，為客戶提供一體化新藥研發(fā)及全球申報(bào)解決方案，助力更多藥物獲批臨床。