2017年11月初，Dynavax新型乙肝**HEPLISAV-B™終獲FDA批準(zhǔn)，該藥物作為世界首個(gè)CpG佐劑獲批的**，也是美國25年來首次批準(zhǔn)的兩針免疫的新型乙型肝炎**。HEPLISAV-B是重組新佐劑**，用于預(yù)防18歲及以上成人已知的B型肝炎病毒感染。
HBsAg-1018 (HEPLISAV-B™)簡介
HBsAg-1018是重組乙肝表面抗原與1018佐劑的組合，1018是一種含CpG基元的寡核苷酸(CpG-ODN)佐劑，作為一種TLR激動(dòng)劑，它可以通過激活天然免疫細(xì)胞受體TLR9，從而進(jìn)一步促進(jìn)多種免疫細(xì)胞的活化促進(jìn)**誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)。HEPLISAV-B是一款將乙肝表面抗原與Dynavax專有的Toll樣受體（TLR）9激動(dòng)劑相結(jié)合的成人乙肝**，可增強(qiáng)免疫應(yīng)答。它只需要在1個(gè)月內(nèi)肌肉注射2次，在更短時(shí)間內(nèi)以更少的注射次數(shù)完成乙肝**接種。
佐劑簡介
佐劑(adjuvant)是非特異性免疫增強(qiáng)劑，當(dāng)與抗原一起注射或預(yù)先注入機(jī)體時(shí)，可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答類型。主要作用有延長抗原在體內(nèi)保留時(shí)間、保護(hù)抗原(特別是DNA，RNA)不受體內(nèi)酶的分解、增強(qiáng)循環(huán)抗體的水平或產(chǎn)生更有效的保護(hù)性免疫、增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)的能力。
新型**應(yīng)用的佐劑包括3類：分別為目前常用的鋁佐劑；批準(zhǔn)用于某些**的佐劑如MF59等；新開發(fā)研制尚未用于**特別是預(yù)防性**的佐劑如CpG等。一般情況下，抗原量及免疫原性能滿足免疫保護(hù)的需要，則不使用佐劑為宜。
對(duì)其他已經(jīng)批準(zhǔn)用于上市**的佐劑，只需提供該類制劑的組分或化學(xué)組成，國內(nèi)外使用該類制劑的情況，無需對(duì)該佐劑再單獨(dú)進(jìn)行毒理和安全性研究，但應(yīng)對(duì)**成品進(jìn)行嚴(yán)格的安全性研究，獲得新型**中佐劑的安全性資料。若國內(nèi)外均未使用過該類佐劑，則必須對(duì)其作用原理、安全性及佐劑效應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的研究并建立切實(shí)可行的評(píng)價(jià)方法(HEPLISAV-B™佐劑即是如此)。
HEPLISAV臨床前安評(píng)（HBsAg+1018 ISS adjuvant）
一般毒理。僅開展的試驗(yàn)為：HBsAg+1018 ISS adjuvant：小鼠每2周一次（Days 0,14,28）共5周肌肉注射給藥并伴隨3周恢復(fù)期毒理試驗(yàn)。
種屬的選擇是mice。給藥途徑與臨床一致，都是肌肉注射。給藥頻率，臨床上是一個(gè)月給2次。Mice毒理試驗(yàn)是一個(gè)月給3次，每2周一次。給藥組HBsAg給藥劑量均一樣，而佐劑1018 ISS adjuvant給了低中高3個(gè)不同劑量。主要的靶器官是造血系統(tǒng)、脾 臟、肝 臟和注射部位。
生殖和發(fā)育毒理。開展的試驗(yàn)為：HBsAg+1018 ISS adjuvant：大鼠生殖和發(fā)育毒理試驗(yàn)。該試驗(yàn)在2007年開展，而一般毒理試驗(yàn)在2000開展，估計(jì)該試驗(yàn)是在臨床批件獲批之后開展的?？紤]到妊娠婦女可能會(huì)用到**，開展此類試驗(yàn)非常的重要。在大多情況下，生殖和發(fā)育毒理試驗(yàn)可與臨床試驗(yàn)平行開展。
HEPLISAV佐劑（1018 ISS adjuvant）臨床前安評(píng)
HEPLISAV的佐劑1018 ISS, 1018 ISS是2-mer phosphorothioate oligodeoxynucleotide。1018 ISS單獨(dú)開展的毒理試驗(yàn)如下。
一般毒理。開展了三個(gè)實(shí)驗(yàn)：食蟹猴每周1次共8周皮下注射伴隨4周恢復(fù)期毒理試驗(yàn)、rat每周1次共8周皮下注射伴隨4周恢復(fù)期毒理試驗(yàn)、mice 每2周1次（Days1, 15, 29）共5周肌肉注射伴隨3周恢復(fù)期毒理試驗(yàn)。
遺傳毒理。開展了3個(gè)經(jīng)典的遺傳毒理試驗(yàn): Ames、染色體致畸變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)。對(duì)**制劑通常不需要遺傳毒理評(píng)估，然而，對(duì)新的佐劑或佐劑包含新分子實(shí)體的，推薦進(jìn)行開展遺傳毒理試驗(yàn)。
安全藥理。開展了2個(gè)試驗(yàn)：rabbit 靜脈給藥佐劑安全藥理試驗(yàn)（包括熱原檢測）、baboons靜脈或皮下給藥佐劑安全藥理試驗(yàn)（包括細(xì)胞因子檢測）
總結(jié)：
根據(jù)指導(dǎo)原則，**不同于一般的化學(xué)藥品，藥代、毒理的試驗(yàn)要求具有特殊性。**通常不需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。必要時(shí)，應(yīng)建立敏感的動(dòng)物模型考察減毒活**的生物分布。**的動(dòng)物毒理試驗(yàn)應(yīng)選用相關(guān)種屬進(jìn)行，至少選擇一種相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行**試驗(yàn)。試驗(yàn)內(nèi)容主要包括重復(fù)給藥**試驗(yàn)、急性**試驗(yàn)、局部刺激性試驗(yàn)等，必要時(shí)還應(yīng)包括生殖**試驗(yàn)。接種劑量原則上應(yīng)使**在動(dòng)物體內(nèi)達(dá)到的免疫應(yīng)答。**的動(dòng)物長期**試驗(yàn)不需要每日給藥，接種次數(shù)建議至少比臨床擬定的接種次數(shù)多1次，一般采取2～3周的暴露間隔（HEPLISAV也是如此）。試驗(yàn)應(yīng)考察接種部位和全身的病理反應(yīng)，應(yīng)盡可能進(jìn)行**的免疫原性試驗(yàn)，包括血清中和抗體效價(jià)或其它與免疫應(yīng)答有關(guān)的研究，重點(diǎn)考察**誘導(dǎo)的免疫**作用，需關(guān)注對(duì)**誘導(dǎo)的保護(hù)性細(xì)胞因子和與**有關(guān)的炎癥因子的檢測和分析。
HEPLISAV-B™從立項(xiàng)到上市，總計(jì)用了21年時(shí)間。但于一個(gè)需要給很多人使用的**來說，安全性是最重要的因素，所以它確實(shí)需要花費(fèi)很長時(shí)間。通過對(duì)HEPLISAV-B™臨床前安全性評(píng)價(jià)進(jìn)行概述，為**類安全性評(píng)價(jià)提供參考。
作者簡介：磐盛，美國PMP認(rèn)證。目前在國內(nèi)一家上市公司從事臨床前項(xiàng)目管理工作，主要負(fù)責(zé)藥效、藥代、毒理、IND申報(bào)。通過公司資源打造新藥研究及申報(bào)整合服務(wù)平臺(tái)，為客戶提供一體化新藥研究及全球申報(bào)解決方案
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