部分化學(xué)藥物以及中藥中的多種成分盡管在臨床中療效顯著，但其不良味道如較濃的苦味，使得患者依從性較差，在臨床應(yīng)用尤其是兒科的臨床應(yīng)用中受到諸多限制。目前已上市的兒童口服藥物大多為溶液劑、混懸劑和咀嚼片。但無論是何種劑型，不良口味仍然是成功開發(fā)兒科用藥需要克服的主要障礙。因適口性問題導(dǎo)致兒童用藥依從率較低。因此，掩蓋藥物的不良味道，提高適口性成為該類藥物亟待解決的問題。
近年來，各種技術(shù)已成功應(yīng)用于藥品的掩味，主要分為3大類：（1）加入矯味劑如甜味劑、芳香劑或苦味阻滯劑，但對(duì)較苦藥物掩味效果不理想；（2）建立物理屏障：如包衣技術(shù)，但難以適用于液體制劑；（3）分子水平掩味：一些聚合物材料可通過自身特性來包合苦味分子、形成微囊或微球以及離子交換加載藥物等方式降低苦味。因此，研究者逐漸聚焦于從分子水平上利用聚合物材料對(duì)苦味藥物進(jìn)行掩味，這種掩味方式對(duì)液體制劑尤其是中藥湯劑以及兒童口服液體制劑掩味效果良好。
掩味聚合物材料的分類
1. pH依賴性聚合物
pH依賴性聚合物是一種由聚甲基丙烯酸酯聚合而成，具有可電離的官能團(tuán)，在不同pH下溶解性不同。由于唾液與胃腸道的pH存在差異，利用這一原理，pH依賴性聚合物可以掩蔽某種藥物的苦味。根據(jù)所帶電荷種類的不同，pH依賴性聚合物可分為陽離子聚合物、陰離子聚合物以及中性（非離子）聚合物。
陽離子聚甲基丙烯酸酯：陽離子聚合物可溶于胃液和弱酸性緩沖溶液中。用于苦味掩蔽的具有pH依賴性溶解度的最常見聚合物之一是Eudragit®E，它是一種基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的陽離子共聚物。通過熱熔擠出（HME）技術(shù)在不同的藥物-聚合物用量比下用Eudradit®EPO包覆甲芬那酸，并將其成功制備成具有良好脆性和崩解時(shí)間的口腔崩解片（ODT），電子舌結(jié)果顯示該ODT在唾液中釋放減少，與原藥物相比提高了苦味掩蔽效果和溶解度。
陰離子聚甲基丙烯酸酯：陰離子聚合物（Eudradit®L和Eudradit®S）以甲基丙烯酸為官能團(tuán)，也被用于苦味的掩蔽過程。這些聚合物在pH較低的胃中不溶解，但會(huì)溶于pH較高的小腸，并在腸道中進(jìn)一步靶向釋放藥物，保護(hù)藥物不因酸性pH或胃酶而降解，使胃免受刺激性藥物的影響。一項(xiàng)研究中通過HME技術(shù)，以4種陽離子藥物普萘洛爾、苯海拉明、CTRZ和VRP為苦模型藥物，以甲基丙烯酸乙酯共聚物（Eudragit®L100和Acryl-EZE®）為陰離子聚合物，得出擠出藥物的味覺掩蔽效果明顯高于原藥物。
中性聚甲基丙烯酸酯：中性聚甲基丙烯酸酯是一種不溶性的藥物載體，被用于藥物緩釋制劑。在一項(xiàng)研究中，采用溶劑蒸發(fā)法，制備出Eudradit®RL100包覆的頭孢呋辛酯微球，可有效掩蓋藥物的苦味。
2. 纖維素醚類
2.1水溶性纖維素醚類
多種水溶性纖維素醚類聚合物已大規(guī)模應(yīng)用于制藥領(lǐng)域，并已用于苦味掩蔽的應(yīng)用。常用的水溶性纖維素醚類聚合物包括甲基纖維素（MC），羥丙基纖維素（HPC），羥乙基纖維素（HEC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥乙基甲基纖維素（HEMC）和微晶纖維素（MCC）等。采用濕法制粒法制備含有MCC和阿斯巴甜的昂丹司瓊味覺掩蔽ODT，優(yōu)化后的處方顯示出更好的口感。體內(nèi)結(jié)果顯示，其12s內(nèi)在口腔中完全崩解，與市售的參比制劑Zofer MD8相比，具有相似的生物等效性。
2.2水不溶性纖維素醚類
用于商業(yè)制藥的水不溶性聚合物通過控制流體進(jìn)入的速率，主要被用來控制藥物的釋放，同時(shí)也被用于藥物的苦味掩蔽。常用的水不溶性纖維素醚類聚合物為乙基纖維素（EC）。使用水不溶性聚合物進(jìn)行味覺掩蔽的總體目標(biāo)是防止藥物在口腔中溶解，同時(shí)在吞咽后能在胃中快速釋放。所以，為了提高藥物釋放速率，可將水不溶性聚合物與水溶性聚合物混合。將拉呋替丁與不同比例的EC和HPMC混合，制備出的共混物具有苦味掩蔽作用和適當(dāng)?shù)尼尫艜r(shí)間。
3. 離子交換樹脂
離子交換樹脂是一種不溶于水、含有酸性或堿性官能團(tuán)的高分子聚合物，其主要通過靜電作用對(duì)藥物進(jìn)行加載或釋放。根據(jù)交換官能團(tuán)的離子性質(zhì)和結(jié)合強(qiáng)度，離子交換樹脂可分為強(qiáng)酸陽離子樹脂、弱酸陽離子樹脂、強(qiáng)堿陰離子樹脂和弱堿陰離子樹脂四種類型。由于口腔唾液中沒有足夠的離子進(jìn)行交換，因此與離子交換樹脂復(fù)合的苦味藥物不會(huì)在口腔中溶解產(chǎn)生苦味。進(jìn)入胃腸道后，胃腸道中存在的大量離子會(huì)從離子交換樹脂中置換藥物使得藥物快速釋放。藥物與離子交換樹脂形成的復(fù)合物有液體混懸劑、顆粒劑和片劑等多種口服制劑形式。離子交換樹脂用于味覺掩蔽應(yīng)用的優(yōu)點(diǎn)之一是將藥物重組，并結(jié)合到各種固體劑型和混懸液中。進(jìn)行離子交換樹脂的選擇時(shí)，需要綜合考慮離子交換樹脂的結(jié)合能力、粒徑、孔隙率和藥物的離子特性等。將克拉霉素和弱酸性陽離子交換樹脂Indion®234開發(fā)成一種苦味掩蔽型共軛亞油酸樹脂，體外測(cè)試顯示其在模擬唾液中穩(wěn)定，在胃液中3h內(nèi)釋放，所有的批次都顯示出完全的苦味掩蔽效果。
4. 多糖及相關(guān)聚合物
殼聚糖（CS）是一種陽離子聚合物，通過甲殼素的脫乙?；玫?，具有良好的生物相容性及可降解性，在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。CS在中性和堿性條件下幾乎不溶解，但溶于稀酸。這種兩性的理化性能使得CS在中性的口腔環(huán)境下幾乎不溶解，但在胃酸環(huán)境下會(huì)溶解釋放藥物，由此達(dá)到對(duì)所包載苦味物質(zhì)進(jìn)行矯掩味的目的。
海藻酸鈉是一種天然多糖高分子材料，無毒無刺激，具有良好的生物相容性。海藻酸鈉可通過與二價(jià)鈣離子交聯(lián)，形成不溶于水且韌性良好的凝膠，實(shí)現(xiàn)對(duì)苦味藥物的完全包封。
環(huán)糊精（CD）是一種環(huán)狀低聚糖，分子具有疏水性空腔及親水性外部，對(duì)食物、飲料以及藥物中多種苦味成分具有掩味作用。其中，β-環(huán)糊精（β-CD）最常用于苦味掩蓋，其可優(yōu)先與芳香環(huán)形成包合物，常單獨(dú)使用或與其他聚合物聯(lián)用以掩蓋藥物的苦味。CD與苦味物質(zhì)形成的包合物，在口腔中幾乎不溶，且包合物的外表面往往具有很強(qiáng)的水化作用，這可以減少該包合物對(duì)味蕾受體的附著，從而降低藥物的苦味；CD也可通過與味覺細(xì)胞的磷脂等成分相互作用，抑制苦味受體功能而降低苦味感知。
口服制劑中的藥物大多具有苦味，味覺是開發(fā)藥物產(chǎn)品的主要障礙，特別是對(duì)兒科患者來說。聚合物材料通過包衣、微囊或形成膠束建立物理屏障、將苦味分子包載到疏水空腔中或是通過靜電作用加載藥物等方式，減少苦味藥物在口腔內(nèi)與受體相接觸以達(dá)到掩味目的，是一種有前景的掩味材料。然而，目前尚無普遍的味覺掩蔽方法，在許多情況下，可能需要結(jié)合其他掩味技術(shù)如矯味劑以及包衣等聯(lián)合使用，彌補(bǔ)單一掩味方式導(dǎo)致的不足，達(dá)到更好的掩味效果。
參考文獻(xiàn)：
[1]呂白,王彬彬,楊國寶,高春生,韓翠艷. 藥物掩味用聚合物研究進(jìn)展[J]. 國際藥學(xué)研究雜志,2020,47(11):922-927.
[2]許雅琪,葉軍,高越,高麗麗,劉玉玲,楊艷芳. 口服制劑中苦味物質(zhì)矯掩味的高分子材料概述[J]. 中國藥師,2021,24(01):132-138.
作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
