結核病是一種主要由結核分枝桿菌引起的嚴重傳染病，主要通過呼吸傳播，活動性肺結核患者為其重要的傳染源。在結核病的治療方面，多藥耐藥結核分枝桿菌與廣泛耐藥結核桿菌為結核病的藥物防治形成了巨大的阻礙。目前對藥物敏感結核病的推薦治療是一種6-9個月的4種傳統(tǒng)一線藥物聯(lián)合治療，包括：異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。當前肺結核臨床治療方案缺點較多，如：藥物治療持續(xù)時間長，依從性差，毒副作用大，缺乏兒童用藥等。臨床迫切需要對多藥耐受性結核病具有高效低毒、便宜、治療周期短的新型抗結核藥。
1. 傳統(tǒng)的抗結核藥物
傳統(tǒng)的抗結核藥分為一線抗結核藥和二線抗結核藥。一線抗結核藥是初治肺結核的首選藥物，主要包括利福平（1965年）、異煙肼（1952年）、吡嗪酰胺（1954年）和乙胺丁醇（1968年）等。該類藥物的共同特點是：治療效果相對較好；能夠同時殺滅快速增殖期和慢速繁殖期的分枝桿菌；抗菌活性強；副作用少且半衰期相對較長。
治療結核病的二線藥物抗菌作用小，毒副作用較大，主要用于對一線抗結核藥產(chǎn)生耐藥時的替換治療或者復治結核病的治療，主要包括以下幾類：喹諾酮類（氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星等），氨基糖苷類（阿米卡星，卡那霉素），異煙酸衍生物類（乙硫異煙胺，丙硫異煙胺），吩噻嗪類（氯法齊明），大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素，克拉霉素）等。使用二線抗結核藥物療程相對較長，一般在2~4年，而且二線抗結核藥物沒有一線抗結核藥物的療效好，常伴有嚴重的不良反應，比如患者的依從性差、復發(fā)率高、還可能導致廣泛耐藥結核菌的出現(xiàn)。
2. 新上市的抗結核藥物
目前常規(guī)抗結核藥物極易產(chǎn)生耐藥性，毒副作用明顯，所以新型抗結核藥物的研發(fā)應運而生。目前被FDA批準上市的抗結核新藥有3種，分別為貝達喹啉（2012年）、德拉馬尼（2014年）和pretomanid（普托馬尼，2019年），前兩種藥物已在我國上市，并在國內(nèi)部分醫(yī)院應用到耐多藥結核病和廣泛耐藥結核病患者的治療。貝達喹啉通過抑制結核分枝桿菌的三磷酸腺苷（ATP）合成酶來發(fā)揮殺菌作用；德拉馬尼和普托馬尼則是抑制結核分枝桿菌細胞壁合成來發(fā)揮抗菌作用。
2.1 貝達喹啉
貝達喹啉是一個全新結構二芳基喹啉類的抗結核藥物。是美國強生公司采用以恥垢分枝桿菌作為模式生物的細胞模型篩選獲得的新型抗耐藥結核分枝桿菌藥物。作為優(yōu)先審評藥，貝達喹啉于2012年12月28日經(jīng)FDA批準在美國上市，與其他藥物聯(lián)合使用治療成人多藥耐藥結核病，是首 個被批準用于治療多藥耐藥結核病的新藥。2014年3月獲批在歐盟上市，并于2016年11月獲批在國內(nèi)上市。該藥物屬于一種時間依賴性抑菌劑，對結核分枝桿菌、臨床分離的異煙肼、利福平、乙胺丁醇等耐藥菌均具有同樣的抑菌作用。且對多種非結核分枝桿菌也具有抑制活性的作用，如海分枝桿菌、牛分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌等。貝達喹啉的作用機制是通過抑制ATP合成酶活性來影響分枝桿菌的ATP合成，阻斷能量供應，進而起到殺死結核分枝桿菌的作用。與現(xiàn)有抗結核藥無交叉耐藥性。貝達喹啉與抗結核一線藥物聯(lián)用一個月的抗菌效果與標準療法兩個月的抗菌效果大體相同，且明顯減少患者痰轉(zhuǎn)陰時間，有效縮短結核病療程。
2.2 德拉馬尼
德拉馬尼屬于硝基咪唑類化合物，是日本大冢制藥有限公司在研究抗結核候選藥物PA-824系列化合物的構效關系的基礎上設計合成的。2014年4月，德拉馬尼在歐洲批準上市，用于治療耐藥結核病，2014年7月在日本批準上市，于2018年5月18日獲批在國內(nèi)上市，也是WTO推薦的治療耐藥結核病藥物。德拉馬尼屬于劑量依賴性藥物，治療效果隨著劑量的變化，臨床上對異煙肼、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇耐藥菌株具有良好的抑菌活性，該藥物主要在血漿中代謝，主要通過糞便排出。德拉馬尼的作用機制是通過抑制結核桿菌細菌壁甲氧基-分枝菌酸和酮-分枝菌酸合成發(fā)揮抗菌作用，德拉馬尼對結核桿菌的最低抑菌濃度介于6-24ng/ml，抗結核桿菌活性較好，對CYP450酶無抑制或誘導作用，可與其他藥物聯(lián)用。德拉馬尼通常與其他抗結核藥物無交叉耐藥性，在常規(guī)治療基礎上加用此藥可提高耐多藥結核病療效。
2.3 Pretomanid（普托馬尼）
Pretomanid也是一種硝基咪唑類化合物，最初由Pathogenesis公司發(fā)現(xiàn)臨床有效，其作用機制是抑制結核桿菌蛋白質(zhì)和細胞壁分枝菌酸的合成，從而達到抑制結核桿菌的作用。Pretomanid于2019年8月14日獲得FDA批準上市，同貝達喹啉（B）和利奈唑胺（L）組成BPaL方案治療成人廣泛耐藥結核病或無法耐受治療/療效欠佳的耐多藥結核病患者。于2016年11月在國內(nèi)獲得臨床試驗批件，國內(nèi)暫未獲批上市。在接受治療6個月之后，Pretomanid與貝達喹啉和利奈唑胺構成的組合療法的成功率達到89%，顯著高于治療廣泛耐藥肺結核患者的歷史成功率。與目前已有的抗結核藥物不同，普托馬尼對處于復制期和非復制期的結核分枝桿菌均有殺菌活性，臨床期間的不良反應有肝**、骨髓抑制及周圍神經(jīng)和視神經(jīng)病變。
目前全球耐藥結核病疫情嚴峻，針對耐多藥結核桿菌引起的感染，傳統(tǒng)療法仍面臨巨大挑戰(zhàn)。近年來，新型抗結核藥研發(fā)取得了一定成果，出現(xiàn)了許多新型作用機制的抗結核藥或候選藥物，包括新上市的新機制、新靶點的抗耐藥結核藥物貝達喹啉以及硝基咪唑類前藥德拉馬尼、普托馬尼，為耐藥結核病的治療提供了全新的選擇。另外，還有多類在研新藥有望在縮短療程、降低耐藥風險、降低毒副作用、提高用藥依從性等多方面有所突破，期待在不遠的將來，全新的藥物靶標、新機制和新骨架抗結核藥物研發(fā)等方面會實現(xiàn)更大突破。
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[2]許曾平,王慶利,于冰,付淑軍,孫濤. 抗結核藥的研發(fā)進展與非臨床評價[J]. 中國臨床藥理學雜志,2021,37(20):2861-2864.
作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。
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