11月13日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，諾華遞交的Pluvicto（镥[177Lu]特昔維匹肽）的新藥上市申請獲受理。據(jù)公開信息，Pluvicto于今年9月被CDE納入優(yōu)先審評，適用于治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC) 、已接受雄激素受體通路抑制和紫杉類化療的成年患者。
Pluvicto是諾華旗下一款放射 性配體療法，作為核藥領(lǐng)域龍頭，諾華是如何一步步打造自己的核藥帝國的？
Pluvicto：下一個(gè)十億美元分子
核藥，又稱放射 性藥物（RLT），或放射 性核素偶聯(lián)物（RDC）,是一種含有放射 性核素的特殊藥物，能夠用于醫(yī)學(xué)診斷和治療。
與抗體偶聯(lián)聯(lián)物（ADC）類似，RDC的結(jié)構(gòu)主要包括：負(fù)責(zé)精準(zhǔn)識別和結(jié)合腫瘤靶點(diǎn)的靶向性配體；用于顯像或殺傷腫瘤的放射 性同位素以及負(fù)責(zé)連接配體和螯合劑的連接子。
從結(jié)構(gòu)來看，RDC的優(yōu)勢在于其藥物載荷為放射 性核素，構(gòu)成了和其他偶聯(lián)藥物之間最大的差異。僅依靠射線殺傷腫瘤細(xì)胞，因此RDC不需要進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，且相較ADC更不容易產(chǎn)生耐藥。此外，RDC還可以將輻射直接遞送至癌細(xì)胞或其微環(huán)境中，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)性化用藥、精準(zhǔn)化治療。因此，核藥具有“魔法核彈”之稱。
諾華在核藥的布局從2017年收購Advanced Accelerator Applications公司開始，目前，諾華已有兩款核藥獲批上市：Lutathera和Pluvicto。
Pluvicto是諾華研發(fā)的PSMA靶向放射 性配體療法，它將靶向PSMA的小分子化合物與放射 性同位素（177Lu）連接在一起，通過與表達(dá)PSMA的前列腺癌細(xì)胞結(jié)合，同時(shí)177Lu能夠釋放β射線，起到精準(zhǔn)靶向殺傷腫瘤的作用。
2022年3月，Pluvicto獲FDA批準(zhǔn)，治療前列腺癌患者，成為首 款獲FDA批準(zhǔn)的用于治療PSMA陽性mCRPC患者的靶向放射配體療法，標(biāo)志著放射 性藥物領(lǐng)域的重要進(jìn)展。
商業(yè)化方面，2023年P(guān)luvicto的銷售額為9.21億美元，今年前三季度，Pluvicto銷售額已破10億美元（達(dá)10.41億美元），增長47%，成為全球首 款銷售額突破10億美元的核藥產(chǎn)品。
另一款核藥Lutathera也已獲FDA批準(zhǔn)，用于生長抑素受體陽性（SSTR+）胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成人患者，?后又獲批用于12 歲及以上兒童患者。2023年，Lutathera 銷售額達(dá) 6.05 億美元，今年前三季度銷售額為 5.34 億美元。兩款藥物
目前，諾華仍在積極拓展這兩款已上市產(chǎn)品的臨床價(jià)值，將其從末線治療推向前線治療。講到這里，如果你認(rèn)為諾華只是憑借Lutathera和Pluvicto奠定了核藥的龍頭地位，那就大錯(cuò)特錯(cuò)。
構(gòu)建完整開發(fā)鏈條，打造核藥王者地位
由于核藥特殊性，在制備完成后，需要放入特殊的容器中，運(yùn)往使用終端。而放射 性核素的半衰期較短，因此為確保藥物療效，必須要在幾十個(gè)小時(shí)內(nèi)完成藥物的制備、檢驗(yàn)、放行等整個(gè)流程。比如諾華的Pluvicto有效期只有120小時(shí)，Lutathera只有72小時(shí)，因此在生產(chǎn)過程中，不僅要確保藥物的快速生產(chǎn)，還要保證高效的物流體系等。
為此，諾華在全球建立多個(gè)核藥生產(chǎn)基地，并不斷擴(kuò)展產(chǎn)能，來保證在區(qū)域內(nèi)實(shí)現(xiàn)核藥的獨(dú)立供應(yīng)。諾華目前已在意大利、西班牙、美國等分別設(shè)立了核藥生產(chǎn)基地，以滿足全球患者的需求。以美國為例，在印第安納波利斯的生產(chǎn)基地，被FDA批準(zhǔn)用于Pluvicto的商業(yè)化生產(chǎn)，這是諾華目前最大的核藥生產(chǎn)基地，其能做到12小時(shí)即可觸達(dá)全美病人。
在中國，諾華于今年7月開始在浙江省海鹽縣建立核藥生產(chǎn)基地，以提升諾華全球核藥產(chǎn)能。據(jù)悉，該生產(chǎn)基地投資金額超6億元，預(yù)計(jì)在2026年年底投入運(yùn)營。
在“軟實(shí)力”方面，諾華開發(fā)了一系列包括藥物預(yù)定、物流追蹤、技術(shù)支持、醫(yī)學(xué)教育培訓(xùn)等在內(nèi)的全方位客戶服務(wù)系統(tǒng)和產(chǎn)品，致力于打造從產(chǎn)品，到管線、產(chǎn)能、商業(yè)化的完整供應(yīng)鏈。
深度拓展新型靶點(diǎn)，諾華將核藥研發(fā)進(jìn)行到底
在研管線中，諾華還有包括177Lu-FAP-2286、177Lu-NeoB、225Ac-PSMA-617在內(nèi)的多款在研RLT產(chǎn)品。
177Lu-FAP-2286是由專注腫瘤放射 性療法的3B Pharmaceuticals GmbH (3BP)公司開發(fā)的一款放射 性核素與FAP結(jié)合多肽的復(fù)合物，是一種肽受體放射 性核素療法（PTRT）。2023年4月，諾華與3BP合作，獲得177Lu-FAP-2286藥物治療和成像應(yīng)用的全球開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家許可權(quán)益。
FAP即靶向成纖維細(xì)胞活化蛋白，是針對多種惡性腫瘤的重要靶點(diǎn)。177Lu-FAP-2286的作用機(jī)制為依靠177Lu靶向FAP陽性腫瘤細(xì)胞以及周圍的FAP陰性腫瘤細(xì)胞，從而導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞死亡。目前，177Lu-FAP-2286正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，用于廣譜腫瘤治療。
177Lu-NeoB是一款靶向胃泌素釋放肽受體（GRPR）的診療一體核藥，目前正在乳腺癌、腦角質(zhì)瘤等適應(yīng)癥中進(jìn)行I/II期臨床研究；
225Ac-PSMA-617同樣靶向PSMA，不過選用的是殺傷力強(qiáng)、射程短的α核素，在前列腺癌治療中可以發(fā)揮更大的優(yōu)勢，目前正在進(jìn)行I期臨床研究。
在眾多藥企涌向ADC、GLP-1等熱門賽道之時(shí)，諾華卻有自己的標(biāo)的，其選擇了加速瘦身，從不具優(yōu)勢的領(lǐng)域撤退，進(jìn)一步加大新興技術(shù)平臺(tái)布局，目前，核藥已與化學(xué)療法、生物療法、基因與細(xì)胞療法和xRNA療法共同成為諾華聚焦的五大技術(shù)平臺(tái)之一。而諾華在核藥領(lǐng)域的標(biāo)桿地位絕非一朝一夕之功，目前核藥賽道已吸引拜耳、禮來、賽諾菲等制藥巨頭下場，這些后入局者要想分一杯羹，著實(shí)不易。
主要參考資料：
1.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c.
2.《核藥：前世今生、市場規(guī)模、準(zhǔn)入壁壘、研發(fā)熱點(diǎn)》，BIG生物創(chuàng)造社.
3.《核藥賽道再落子！諾華中國放射 性藥品生產(chǎn)項(xiàng)目奠基開建》，E藥經(jīng)理人.
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