近日，國(guó)家藥品審評(píng)中心網(wǎng)站顯示，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司提交了諾西那生鈉注射液的4類仿制上市申請(qǐng)，成為該產(chǎn)品國(guó)內(nèi)首家申報(bào)企業(yè)。
諾西那生鈉原研渤健，是全球首 個(gè)獲批上市的SMA（脊髓性肌萎縮癥）治療藥物，那么，首仿產(chǎn)品的出現(xiàn)，將會(huì)對(duì)SMA治療格局產(chǎn)生什么樣的影響？
諾西那生鈉：SMA領(lǐng)域革命性產(chǎn)品
SMA是一種遺傳性的神經(jīng)肌肉病，其發(fā)病機(jī)制與兩個(gè)高度同源的基因密切相關(guān)：SMN1（運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1）和SMN2，兩者位于人5號(hào)染色體長(zhǎng)臂的13.2區(qū)域。在人體內(nèi)，SMN蛋白對(duì)維持神經(jīng)元的健康和正常功能有著重要的作用。而我們生存所必須的SMN蛋白有85%~90%來自SMN1基因的表達(dá)，只有10%~15%來自SMN2基因。
當(dāng)SMN1基因突變?cè)斐蓚€(gè)體的SMN蛋白水平不足，將可能導(dǎo)致脊髓中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的喪失，表現(xiàn)以肌無力和肌萎縮為主要的臨床特征。可以肯定的是，所有SMA患者都缺乏功能正常的SMN1基因，只能依賴于SMN2基因來表達(dá)SMN蛋白。SMN2基因的拷貝數(shù)與SMA的嚴(yán)重程度常呈負(fù)相關(guān)，根據(jù)這一機(jī)制，可將SMA分為5個(gè)表型：
0型：SMN2的拷貝數(shù)為1，患者常于1歲內(nèi)死亡，為最嚴(yán)重的一種類型、I型：SMN2的拷貝數(shù)為2，患兒小于6個(gè)月時(shí)就可發(fā)病，常表現(xiàn)為不能獨(dú)坐等。II型：SMN2的拷貝數(shù)為3，患兒能獨(dú)坐，但不能獨(dú)立行走。III型：SMN2的拷貝數(shù)為3~4，＞18個(gè)月時(shí)發(fā)病，患兒能獨(dú)坐和獨(dú)立行走，常可存活至成人期。Ⅳ型：SMN2的拷貝數(shù)為4~8，30歲后發(fā)病，患者能獨(dú)坐和獨(dú)立行走，且無消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)癥狀。
自從SMN1和 SMN2基因被發(fā)現(xiàn)之后，不少藥企開始以此為靶點(diǎn)，進(jìn)行SMA領(lǐng)域的藥物研發(fā)。
2016年，渤健的諾西那生鈉注射液（Nusinersen Sodium，商品名Spinraza）獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首 個(gè)SMA的精準(zhǔn)靶向治療藥物。諾西那生鈉是一種反義寡核苷酸（ASO），可以改變SMN2前mRNA的剪接，從而增加完整長(zhǎng)度SMN蛋白的產(chǎn)生。諾西那生鈉注射液通過鞘內(nèi)注射給藥，直接將藥物輸送到脊髓周圍的腦脊液（CSF）中。
在名為ENDEAR的Ⅲ期研究中，121例SMA嬰兒期發(fā)病型患兒參與了研究，其中諾西那生鈉組80名。該研究結(jié)果提示，諾西那生治療可以顯著提高1型SMA患者的無事件生存率及總生存率，長(zhǎng)期治療顯著改善患者運(yùn)動(dòng)功能，幫助部分1型患者達(dá)到運(yùn)動(dòng)里程碑。而且在后面的研究中發(fā)現(xiàn)，在早期基因診斷后的癥狀前治療，諾西那生鈉能改變SMA患兒的自然進(jìn)程，有可能使那些即將發(fā)展成為1型或2型SMA的患兒幾乎達(dá)到與正常兒童相似的運(yùn)動(dòng)發(fā)育水平。諾西那生鈉的上市，開啟了SMA修正治療時(shí)代。
2018年，諾西那生鈉進(jìn)入我國(guó)《第一批臨床急需境外新藥名單》。次年，諾西那生鈉注射液在國(guó)內(nèi)獲批上市，但"天價(jià)"（一針70萬元）卻讓患者望而卻步。
在2021年的醫(yī)保談判中，經(jīng)過數(shù)輪靈魂砍價(jià)，諾西那生鈉最終進(jìn)入醫(yī)保藥品目錄，價(jià)格從一針70萬元降至3.3萬元，得以惠及更多SMA患者。
此次重慶藥友制藥作為首家申報(bào)諾西那生鈉注射液仿制上市的國(guó)內(nèi)藥企，將會(huì)分得國(guó)內(nèi)SMA治療市場(chǎng)的一杯羹。
三足鼎立格局將被打破
發(fā)展至今，SMA已獲批三款創(chuàng)新療法。除諾西那生鈉注射液外，2019年5月，諾華的基因治療藥物Zolgensma獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球第二款SMA治療藥物。Zolgensma是一種針對(duì)SMA病因的腺相關(guān)病毒載體基因療法，該載體將人類SMN基因的全功能拷貝傳遞到目標(biāo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞中。 因此，Zolgensma僅需一針，便可實(shí)現(xiàn)Ⅰ型SMA患者的長(zhǎng)期緩解甚至治愈。Zolgensma已于2021年10月21日在中國(guó)申報(bào)臨床。
另一款治療SMA的口服藥物Evrysdi（利司撲蘭）于2020年獲FDA批準(zhǔn)上市，是首 款被批準(zhǔn)用于治療SMA的口服小分子藥物。與前兩者相比，Evrysdi價(jià)格最低，且可以在家服藥，大大增強(qiáng)了患者的依從性。
2021年6月，Evrysdi在中國(guó)上市，國(guó)內(nèi)定價(jià)為6.38萬元/瓶，患兒年治療費(fèi)用為30-100萬。2023年3月，Evrysdi進(jìn)入醫(yī)保，降至3780元/瓶，患者負(fù)擔(dān)明顯降低。
SMA在全球活產(chǎn)新生兒中的發(fā)病率是10萬分之6，由此可推算出成年人中攜帶致病基因的比例不低于1/65。據(jù)估計(jì)中國(guó)每年新發(fā)SMA患者數(shù)大約為850人，患者總?cè)藬?shù)在25000人左右。目前，不到3萬患者的SMA罕見病市場(chǎng)，留給渤建的時(shí)間不多了。
主要參考資料：
1. https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Spinal-Muscular-Atrophy-Fact-Sheet.
2. Ingrid Verhaart, Agata Robertson, Ian Wilson, Annemieke Aartsma-Rus, Shona Cameron, Cynthia Jones, Suzanne Cook and Hanns Lochmüller, "Prevalence, incidence and carrier frequency of 5q-linked spinal muscular atrophy - a literature review", Orphanet J. Rare Diseases, 2017, 12, 124.
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