11月6日，諾和諾德發(fā)布2024年第三季度報(bào)，今年前9個(gè)月，銷售額增長(zhǎng)了23%，達(dá)到2047億丹麥克朗，其中糖尿病和肥胖癥治療藥物的銷售額增長(zhǎng)了25%，達(dá)到1918億丹麥克朗。
明星產(chǎn)品司美格魯肽（Semaglutide）繼續(xù)高歌猛進(jìn)，3個(gè)品牌（降糖針劑Ozempic，降糖片劑Rybelsus，和減肥針劑Wegovy）今年前9個(gè)月銷售額達(dá)到1412.13億丹麥克朗，約203億美元。
數(shù)據(jù)來(lái)源：諾和諾德財(cái)報(bào)
不久前，禮來(lái)也公布了其業(yè)績(jī)，其中GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑Tirzepatide（替爾泊肽）2個(gè)品牌（降糖針劑Mounjaro，減肥針劑Zepbound）在今年前三個(gè)季度銷售額達(dá)到110.284億美元。具體來(lái)看，Mounjaro銷售收入80.10億美元，Zepbound銷售收入30.18美元。
Zepbound去年11月份上市以來(lái)放量迅速，累計(jì)處方患者超過(guò)60萬(wàn)人。
圖片來(lái)源：禮來(lái)
司美格魯肽和替爾泊肽兩款藥物在今年都實(shí)現(xiàn)了銷售額大幅增長(zhǎng)，而且兩大制藥巨頭還在探索GLP-1R藥物其他適應(yīng)癥，或許新的驚喜已在醞釀中。
就在幾天前，諾和諾德公布了ESSENCE關(guān)鍵臨床3期試驗(yàn)第1部分的主要結(jié)果。
分析顯示，司美格魯肽（Wegovy）與安慰劑相比，可顯著緩解代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）患者的肝纖維化并實(shí)現(xiàn)脂肪性肝炎消退，實(shí)現(xiàn)了其主要終點(diǎn)。
在第72周，接受2.4 mg司美格魯肽治療的患者中，37.0%的人肝纖維化得到改善，脂肪性肝炎沒(méi)有惡化；而接受安慰劑治療的患者中，這一比例為22.5%。接受2.4 mg司美格魯肽治療的患者中，62.9%的人脂肪性肝炎得到緩解，肝纖維化沒(méi)有惡化，而接受安慰劑治療的患者中，這一比例為34.1%。
相比其他MASH新藥，司美格魯肽在肝纖維化改善數(shù)據(jù)方面表現(xiàn)并不算優(yōu)秀，但這次研究至少證明了GLP-1R靶點(diǎn)確實(shí)有改善纖維化的潛力，意味著GLP-1R藥物在治療MASH領(lǐng)域邁出了具有重要意義的一步。
諾和諾德預(yù)計(jì)將于2025年上半年向美國(guó)和歐盟監(jiān)管單位遞交Wegovy用于治療MASH的監(jiān)管申請(qǐng)。該試驗(yàn)第2部分將繼續(xù)進(jìn)行，預(yù)計(jì)于2029年公布結(jié)果。
新一代減肥藥醞釀中
司美格魯肽和替爾泊肽的成功打破了多年來(lái)肥胖賽道無(wú)好藥可用的僵局，但這兩款藥物也并非完美無(wú)缺，例如需要通過(guò)注射給藥；由于需求火爆，產(chǎn)能受到挑戰(zhàn)。而且不少使用者被其副作用所困擾，包括惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛等胃腸道副作用，對(duì)肌肉損失的擔(dān)憂，以及停藥反彈。
因此，諾和諾德和禮來(lái)兩家制藥巨頭還在開(kāi)發(fā)更便捷、更高效且安全的新一代減肥藥。
禮來(lái)推出了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide和口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑Orforglipron。
Retatrutide
該藥為GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑，是替爾泊肽的潛在迭代產(chǎn)品，給藥頻率為每周一次。禮來(lái)預(yù)期最高劑量可以減重22-24%，主要是脂肪的減少，預(yù)計(jì)降糖效果可以將Hb1Ac降低2%。
目前，禮來(lái)圍繞Retatrutide已經(jīng)注冊(cè)了9項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)：3項(xiàng)2型糖尿病、6項(xiàng)減重試驗(yàn)，包括一項(xiàng)Retatrutide頭對(duì)頭替爾泊肽用于減重研究。該研究計(jì)劃入組800例肥胖患者，預(yù)計(jì)2027年4月完成。
Orforglipron
該藥是一種新型的口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑，給藥頻率為每日一次。目前，該藥處于臨床Ⅲ期階段，適應(yīng)癥包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等。
Orforglipron的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示，治療36周，45mg劑量組減重14.7%，相較安慰劑組減重12.4%。
Orforglipron減重臨床數(shù)據(jù)
圖片來(lái)源：參考資料1
對(duì)比口服Semaglutide 50mg組臨床Ⅲ期OASIS 1試驗(yàn)36周減重約14%，orforglipron減重效果似乎更勝一籌。作為GLP-1R小分子賽道的領(lǐng)頭羊，orforglipron的表現(xiàn)，讓人們對(duì)其Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)充滿了期待。
諾和諾德則推出了司美格魯肽與胰淀素類似物cagrilintide的藥物組合CagriSema，以及口服藥物monlunabant、amycretin。
圖片來(lái)源：諾和諾德
CagriSema
CagriSema是司美格魯肽與胰淀素類似物cagrilintide的固定劑量藥物組合，給藥頻率為每周一次皮下注射。
2022年，諾和諾德開(kāi)始了CagriSema肥胖癥的Ⅲ期臨床系列研究REDEFINE，包括一項(xiàng)CagriSema與替爾泊肽頭對(duì)頭對(duì)照用于減肥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（REDEFINE 4）。該研究計(jì)劃入組800例肥胖或超重患者，接受2.4mg Cagrilintide+2.4mg司美格魯肽或替爾泊肽高劑量15mg治療，預(yù)計(jì)于2025年8月完成。
圖片來(lái)源：諾和諾德
Monlunabant
Monlunabant（曾用名INV-202）是一種小分子口服大麻素受體1（CB1）反向激動(dòng)劑。諾和諾德于2023年8月以超10億美元收購(gòu)加拿大公司Inversago pharma囊獲了這一療法。
其2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，從基線體重110.1公斤開(kāi)始，經(jīng)過(guò)16周治療，每日一次服用10 mg劑量monlunabant的參與者平均體重減少了7.1公斤，而安慰劑組僅減少了0.7公斤。然而，monlunabant高劑量組看到的減重效果提升有限。
Amycretin
該藥是一款GLP-1受體和胰淀素受體的長(zhǎng)效共激動(dòng)劑，諾和諾德開(kāi)發(fā)了口服和皮下注射兩種劑型，其中口服劑型在臨床進(jìn)展上更快，給藥頻率為每日一次。
在減重方面，接受治療12周后，Amycretin組患者體重下降幅度達(dá)13.1%，相較之下，安慰劑組患者的體重下降幅度僅為1.1%。
結(jié)語(yǔ)
在崛起的減重、代謝領(lǐng)域，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥也占據(jù)了重要地位。
2023年11月，中國(guó)biotech公司誠(chéng)益生物與阿斯利康就小分子GLP-1R激動(dòng)劑ECC-5004達(dá)成一項(xiàng)超20億美元的獨(dú)家許可協(xié)議。
2024年5月，中國(guó)制藥巨頭江蘇恒瑞醫(yī)藥將其GLP-1R藥物組合的中國(guó)以外權(quán)利授權(quán)給新成立的美國(guó)生物技術(shù)公司Hercules，交易總金額超過(guò)60億美元，且由此開(kāi)辟的newco模式正在成為創(chuàng)新藥出海的新潮流。
隨著國(guó)產(chǎn)GLP-1R藥物的研發(fā)推進(jìn)，有望在這一新領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破性的進(jìn)展，分得一杯羹。
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