2024年 3月，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）賦予了 Avutometinib（VS-6766）單獨(dú)或者和FAK 抑制劑Defactinib（VS-6063）聯(lián)合用于治療復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性卵巢癌患者的孤兒藥資格，此稱號(hào)象征著針對(duì)該卵巢癌的治療取得了關(guān)鍵的進(jìn)展，當(dāng)下這種亞型腫瘤尚未擁有獲得FDA批準(zhǔn)的療法。

       在和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）開展了 A類會(huì)議之后，VerastemOncology 計(jì)劃于2024 年10 月完成新藥申請(qǐng)（NDA），請(qǐng)求批準(zhǔn)聯(lián)合藥物Avutometinib（VS-6766）與 defactinib（VS-6063）應(yīng)用于治療復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性卵巢癌的成年患者，這些患者必須經(jīng)歷過(guò)至少 1線系統(tǒng)治療并且攜帶有 KRAS突變。卵巢癌作為在女性生殖系統(tǒng)當(dāng)中一個(gè)相當(dāng)棘手的惡性腫瘤，長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)為患者以及醫(yī)療領(lǐng)域造成了巨大的難題。依據(jù)眾多的醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，低級(jí)別漿液性卵巢癌是一種并不常見(jiàn)的癌癥類別，常常和RAS/MAPK 通路的變異存在關(guān)聯(lián)，在所有新出現(xiàn)的上皮性卵巢癌當(dāng)中所占比例不足 10%。目前，對(duì)于這類疾病現(xiàn)有的治療方式的客觀緩解率（ORR）波動(dòng)較大，處于0%至26%之間。這種尚未被滿足的治療需求推動(dòng)了對(duì)于 Avutometinib這種全新口服 RAF/MEK抑制劑的進(jìn)一步探索。

       一、kras突變

       RAS是最著名的原癌基因(proto-oncogenes)之一，近30%的腫瘤攜帶RAS變異，而KRAS是RAS家族中最常出現(xiàn)的亞型，KRAS基因突變占RAS基因突變總數(shù)的85%，NRAS(12%)次之，HRAS(3%)。在過(guò)去的三十年中，持續(xù)的努力未能開發(fā)出批準(zhǔn)的KRAs突變癌癥治療方法。RAS 家族中的 NRAS、HRAS 和 KRAS 突變是與癌癥相關(guān)的常見(jiàn)基因突變。在人類癌癥中，KRAS基因突變出現(xiàn)在接近70%的胰腺癌中，30-50%的結(jié)腸癌中，17%的子宮內(nèi)膜癌中，20%的肺癌中。它也會(huì)在膽管癌、宮頸癌、黑色素瘤等癌癥類型中出現(xiàn)。

       在KRAS的基因突變中，97%是第12號(hào)或者第13號(hào)氨基酸殘基發(fā)生了突變。其中最主要的是G12D、G12V、G13D這三種突變。

       這些基因突變大多干擾KRAS水解GTP的能力。有KRAS激活突變的腫瘤病人，預(yù)后一般也不太好，生存期往往會(huì)明顯短于那些沒(méi)有KRAS激活突變的病人。當(dāng)KRAS發(fā)生G12D、G12V、G13D這幾種突變后，會(huì)通過(guò)破壞GAP活性，KRAS會(huì)一直保持與GTP結(jié)合，將KRAS鎖定在有酪氨酸激酶活躍狀態(tài)，并不斷激活下游信號(hào)通路（如PI3K，RAF-MEK-ERK（MAPK），RAL-GEF等）。下游的信號(hào)通路打開之后，刺激細(xì)胞增殖、遷移，最終形成惡性腫瘤。

       致癌的KRAS基因突變除了直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和生存以外，對(duì)TME也會(huì)產(chǎn)生影響。致癌性KRAS以旁分泌方式誘導(dǎo)影響基質(zhì)周圍的細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞，先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞），這些基質(zhì)細(xì)胞反過(guò)來(lái)又促進(jìn)了癌癥的惡性。

RAS 信號(hào)通路以及相關(guān)靶點(diǎn)藥物

圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)1

       二、Avutometinib和Defactinib

       Avutometinib（VS-6766）屬于一種 RAF/MEK 抑制劑，它借助形成無(wú)活性的復(fù)合物，對(duì) ARAF、BRAF以及 CRAF的活性予以阻斷，進(jìn)而強(qiáng)化對(duì)RAS/MAPK 信號(hào)通路的抑制效能。此藥物由 Verastem Oncology公司所研發(fā)，當(dāng)下在美國(guó)和中國(guó)均未獲取批準(zhǔn)上市的許可?？v然面臨若干挑戰(zhàn)，不過(guò) Avutometinib 的潛能與相關(guān)研究依舊在推進(jìn)，尤其是在和 FAK抑制劑 Defactinib 的聯(lián)合治療方面呈現(xiàn)出了樂(lè)觀的研究展望。

       Defactinib 身為一類特定的 FAK抑制劑，所瞄準(zhǔn)的是一條已知的信號(hào)通路，這條通路和對(duì)多種抗癌藥物形成耐藥性存在關(guān)聯(lián)。

       三、Avutometinib+Defactinib臨床療效數(shù)據(jù)

       2023年的 ASCO 年會(huì)上展示了 2期 RAMP201試驗(yàn)（NCT04625270）的相關(guān)數(shù)據(jù)。RAMP201 屬于一項(xiàng) 2期、以開放標(biāo)簽形式進(jìn)行、隨機(jī)開展的研究，旨在探究 Avutometinib與 Defactinib聯(lián)合療法對(duì)伴有或未伴有KRAS 突變的復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性卵巢癌患者所起到的作用。此項(xiàng)研究預(yù)計(jì)將吸納225名患者，預(yù)期完成的時(shí)間設(shè)定在 2026年 12月。RAMP201 匯集了以往接受過(guò)化療并且按照 RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)具備可量測(cè)病癥的復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性卵巢癌患者。需要著重指出的是，先前接受過(guò) MEK 抑制劑治療的患者能夠參與此治療?；颊弑仨毷窃趶那爸辽俳?jīng)歷過(guò)一次全身性治療后產(chǎn)生疾病進(jìn)展或者復(fù)發(fā)，ECOG表現(xiàn)為1 級(jí)及以下，器官功能處于正常狀態(tài)，之前治療帶來(lái)的毒性反應(yīng)已經(jīng)完全消退，同時(shí)同意對(duì)具備生育能力的患者實(shí)施高效避孕手段，這樣才滿足參與該項(xiàng)研究的要求。假如患者在研究啟動(dòng)前 4周內(nèi)接受過(guò)全身性抗癌治療、同時(shí)患有高級(jí)別卵巢癌、存在有癥狀的腦轉(zhuǎn)移、有具有醫(yī)學(xué)意義的橫紋肌溶解病史或者同時(shí)罹患心臟病或者阻塞性肺病，那么就不符合參與試驗(yàn)的條件。

       患者被隨機(jī)劃分成接受Avutometinib單獨(dú)治療或者是 Avutometinib 與 Defactinib 聯(lián)合治療。在研究的 A 部分以及 B 部分當(dāng)中，患者被安排獨(dú)自接受 Avutometinib或者與 Defactinib 聯(lián)合進(jìn)行治療。采用單藥治療的患者每周口服 Avutometinib 兩次，每次劑量為4 毫克，治療周期為3 周用藥，1周停藥。在聯(lián)合治療組內(nèi)，Avutometinib 的劑量為每周兩次，每次3.2毫克，同時(shí)口服 200 毫克的Defactinib，每天一次，按照3 周用藥，1周停藥的規(guī)劃執(zhí)行。港安健康國(guó)際醫(yī)療補(bǔ)充提到，該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)在于盲法獨(dú)立審查的 ORR。

       結(jié)果表明，復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性卵巢癌患者中接受 Avutometinib 與Defactinib聯(lián)合治療的（n=29），其總反應(yīng)率（ORR）達(dá)到45%（95%置信區(qū)間，26%-64%）。所有產(chǎn)生應(yīng)答的患者皆獲取了部分應(yīng)答（PR），疾病穩(wěn)定（SD）率和疾病進(jìn)展（PD）率分別是45%和10%。疾病控制率（DCR）為 90%。接受 Avutometinib單一藥物治療的患者（n=30），其 ORR為 10%（95%置信區(qū)間，2%-24%）。在單藥治療組中，有1 名患者（3%）獲得完全應(yīng)答，2 名患者（7%）獲得 PR。SD率、PD率和 DCR 分別是83%、10%和 93%。

       其他相關(guān)數(shù)據(jù)表明，接受聯(lián)合療法治療的 KRAS基因突變患者（n=15），其 ORR為 60%，DCR 為100%。KRAS野生型疾病患者（n=14）的 ORR 和 DCR分別是29%和79%。在單藥治療組中，攜帶 KRAS突變的患者（n=15），已確診的 ORR為 13%，DCR為 93%。KRAS 野生型患者的 ORR和 DCR分別是 6%和 88%。

       在安全性這一方面，接受 Avutometinib 單藥治療的患者中，有29%（n=70），接受聯(lián)合治療的患者中有17%（n=81）需要降低用藥劑量。此外，12.3%的聯(lián)合治療組患者因?yàn)橹委熤谐霈F(xiàn)的不良反應(yīng)（AEs）而中斷Avutometinib或 Defactinib 的治療，當(dāng)中 4.9%的患者是由于血肌酸磷酸激酶（CPK）升高而中斷治療。在單藥治療組中，超過(guò) 20%的患者報(bào)告的最為常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAEs）包含惡心（任何程度，55.7%；≥3 級(jí)，4.3%）、腹瀉（71.4%；4.3%）、CPK 升高（50.0%；22.9%）、外周水腫（48.6%；0%）、嘔吐（40.0%；5.7%）、視力模糊（41.4%；1.4%）、痤瘡樣皮炎（38.6%；8.6%）、疲勞（38.6%；2.9%）、皮疹（37.1%；1.4%）、皮膚干燥（32.9%；0%）以及貧血（27.1%；11.4%）。對(duì)于 Avutometinib 與Defactinib 的聯(lián)合使用，20%以上患者最為常見(jiàn)的 TRAEs 涵蓋惡心（任何等級(jí)，61.7%；等級(jí)≥3，0%）、腹瀉（49.4%；3.7%）、CPK 升高（48.1%；18.5%）、外周水腫（42.0%；1.2%）、嘔吐（37.0%；0%）、視力模糊（35.8%；0%）、痤瘡樣皮炎（34.6%；2.5%）、疲勞（33.3%；3.7%）、皮疹（30.9%；2.5%）、皮膚干燥（22.2%；0%）以及貧血（17.3%；3.7%）。

       四、Avutometinib+Defactinib研究展望

       此外，Avutometinib 與Defactinib聯(lián)合療法在 RAMP301試驗(yàn)（NCT06072781）的3 期確認(rèn)性試驗(yàn)中正接受評(píng)估，且要與標(biāo)準(zhǔn)化療或者激素療法做對(duì)比。3 期的 RAMP201 試驗(yàn)（NCT04625270）也在針對(duì)復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性卵巢癌患者的聯(lián)合用藥狀況展開研究，當(dāng)下已經(jīng)完成了劑量?jī)?yōu)化、劑量擴(kuò)大以及低劑量評(píng)估隊(duì)列的入組相關(guān)工作。RAMP301 屬于3 期、開放標(biāo)簽以及隨機(jī)化的研究，其研究的對(duì)象為復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性卵巢癌患者，研究的內(nèi)容是 Avutometinib+Defactinib聯(lián)合治療和研究者所選擇的治療方式。港安健康國(guó)際醫(yī)療補(bǔ)充，次要終點(diǎn)涵蓋了總生存期（OS）、研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀反應(yīng)率（ORR）、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）、疾病控制率（DCR）、不良事件（AEs）發(fā)生的頻次和嚴(yán)重程度、藥代動(dòng)力學(xué)以及健康相關(guān)的生活質(zhì)量。

       實(shí)驗(yàn)組的患者接受 Avutometinib 3.2 毫克，每周兩次，同時(shí)外加 Defactinib 200 毫克，每日兩次，持續(xù)21天，休息7 天，以 28天作為一個(gè)周期。在活性對(duì)比組之中，患者接受聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星、紫杉醇、托泊替康、阿那曲唑或者來(lái)曲唑進(jìn)行治療，周期也是28 天?；颊弑仨氃谙惹爸辽俳?jīng)歷過(guò)一次全身治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者復(fù)發(fā)、ECOG 表現(xiàn)為 1級(jí)及更低、器官功能正常、既往治療相關(guān)的毒性反應(yīng)已經(jīng)完全恢復(fù)，并且同意對(duì)具備生育能力的患者采取高效的避孕措施，才有參與試驗(yàn)的資格。要是患者在研究開始前4 周內(nèi)接受過(guò)全身性的抗癌治療、并存高級(jí)別卵巢癌、存在有癥狀的腦轉(zhuǎn)移或者脊髓壓迫、有醫(yī)學(xué)層面上具有意義的橫紋肌溶解病史或者需要全身性治療的活動(dòng)性感染，那么就不符合參與試驗(yàn)的條件。此項(xiàng)研究預(yù)計(jì)招募270名患者，預(yù)計(jì)完成的時(shí)間為2031 年2 月。

       總之，Avutometinib（VS-6766）與 defactinib 組合治療 KRAS突變復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性卵巢癌為這一難治疾病的治療帶來(lái)了新的曙光。盡管目前仍存在一些問(wèn)題和挑戰(zhàn)，但通過(guò)不斷的研究和探索，有望為患者提供更有效的治療方案，改善他們的生活質(zhì)量和預(yù)后。相信在不久的將來(lái)，這一領(lǐng)域?qū)?huì)取得更多的突破和進(jìn)展，為攻克婦科惡性腫瘤帶來(lái)更大的希望。

       參考文獻(xiàn)：

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