近些年來，核藥已然變成受行業(yè)矚目的抗癌治療方式。在過去的一年當(dāng)中，眾多大型藥企借助收購(gòu)專于開發(fā)核藥的新興公司，于這一范疇進(jìn)行布局或者更進(jìn)一步強(qiáng)化核藥的開發(fā)實(shí)力，交易的總金額近乎100億美元。就像諾華（Novartis）公司于今年5 月份投入超過 17億美元，收購(gòu)了致力于開發(fā)放 射 性配體療法（RLT）的Mariana Oncology公司，以增強(qiáng)自身的 RLT研發(fā)產(chǎn)品線。阿斯利康（AstraZeneca）公司在今年3 月投入超過 20 億美元收購(gòu)了 Fusion Pharmaceuticals公司，納入了基于同位素錒（actinium）、靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的放射偶聯(lián)藥物，以及其他放射偶聯(lián)藥物產(chǎn)品線與Fusion 的研發(fā)與生產(chǎn)設(shè)施。百時(shí)美施貴寶（BristolMyers Squibb）在今年 2月完成了對(duì) RayzeBio的收購(gòu)，耗費(fèi)近 41億美元獲取了臨床期針對(duì)生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）的放 射 性靶向療法和核藥制造能力。

       2024年9月12日，賽諾菲宣告與放 射 性制藥公司 RadioMedix 和 OranoMed 達(dá)成了授權(quán)許可的協(xié)議。依據(jù)協(xié)議的條款要求，RadioMedix 和 Orano Med 會(huì)獲取 1億歐元的預(yù)付資金和最高可達(dá)2.2億歐元的銷售里程碑付款，（總計(jì)3.2億歐元，約折合人民幣 25.1億）并且有權(quán)得到分級(jí)的特許權(quán)使用費(fèi)，在合作達(dá)成以后，賽諾菲將會(huì)負(fù)責(zé)此項(xiàng)目的全球商業(yè)化運(yùn)作，OranoMed 將會(huì)負(fù)責(zé)借助其全球工業(yè)平臺(tái)生產(chǎn) AlphaMedix。

       這次合作會(huì)著重于罕見癌癥放射配體治療領(lǐng)域RadioMedix所開發(fā)的領(lǐng)先項(xiàng)目 AlphaMedix（212Pb-DOTAMTATE）。AlphaMedix屬于一種α核素靶向療法（Targeted Alpha Therapy，TAT），由運(yùn)用鉛-212（Pb-212）放 射 性加以標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素受體靶向肽復(fù)合物構(gòu)成，當(dāng)作α粒子的體內(nèi)發(fā)生器。

       一、AlphaMedix：全球熱點(diǎn)核藥之一

       AlphaMedix（²¹²Pb-DOTAMTATE）是RadioMedix 與Orano Med攜手研發(fā)的一款放射治療藥物，同時(shí)也是當(dāng)下全球熱門的核素藥物之一。AlphaMedix屬于一種基于α粒子的靶向治療手段（TAT），其是由經(jīng)鉛-212（212Pb）放 射 性標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素受體靶向肽復(fù)合物所構(gòu)成，能夠于患者體內(nèi)促使α粒子對(duì)腫瘤發(fā)起攻擊。鉛-212同位素由于其半衰期、高能量、衰變路徑短小以及對(duì)雙鏈DNA造成不可逆損傷等特性，尤適用于 SSTR治療應(yīng)用。此療法在2018年獲取了FDA 的孤兒藥指定(ODD)，并于2020 年榮獲了 TechConnect創(chuàng)新獎(jiǎng)。近期，美國(guó) FDA向 AlphaMedix授予了突破性療法認(rèn)定（BTD），用于醫(yī)治未曾接受肽受體放 射 性療法的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NET）患者。

       神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）為一組源自神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性稀有癌癥，多在胃腸道和胰腺出現(xiàn)，然而，也有可能在其他組織里產(chǎn)生，像胸腺、肺以及其他不常見區(qū)域（諸如卵巢、心臟和前列腺）。美國(guó)每年預(yù)計(jì)有12000 例NET 患者得以確診，轉(zhuǎn)移性 NET患者的平均5 年生存率達(dá) 60%。大多數(shù)NET 均高度表達(dá) SSTR，故而 SSTR成為此類腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)。

       目前，AlphaMedix 已完成針對(duì)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NET）成年患者的一項(xiàng) II 期研究（ALPHAMEDIX02）。該研究涵蓋了①未接受過多肽受體靶向放射治療（PRRT）醫(yī)治的不可切除或轉(zhuǎn)移性且SSTR 呈陽(yáng)性的 GEP-NET 患者（n=36），以及②接受 PRRT治療后復(fù)發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性且 SSTR呈陽(yáng)性的GEP-NET患者（n=30）這兩個(gè)隊(duì)列。結(jié)果表明，隊(duì)列①的患者接受治療后，確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）高達(dá) 47.2%（17/36）?；诖饲暗?I期研究成果和上述 II期研究結(jié)果，AlphaMedix 在今年 2月獲得了 FDA賦予的突破性療法資格。

       二、賽諾菲強(qiáng)勢(shì)加入"核戰(zhàn)"

       就在剛剛結(jié)束的Q2 財(cái)報(bào)會(huì)議中，賽諾菲研發(fā)負(fù)責(zé)人宣稱暫時(shí)并無(wú)任何放 射 性療法相關(guān)的項(xiàng)目，因而公司在核藥方面打出的"回馬槍"著實(shí)令人倍感意外。通過交易細(xì)節(jié)能夠看出，賽諾菲為了涉足這樣一個(gè)全新的領(lǐng)域，的確完成了充分的背景調(diào)研。

       放 射 性療法對(duì)于賽諾菲而言是一個(gè)嶄新的領(lǐng)域。在第二季度財(cái)報(bào)的電話會(huì)議上，賽諾菲研發(fā)負(fù)責(zé)人 Houman Ashrafian曾經(jīng)表明，公司當(dāng)下不存在任何放 射 性療法的項(xiàng)目。"我們?cè)谶@個(gè)領(lǐng)域頗為審慎，并思考實(shí)行真正獨(dú)特化療法的行動(dòng)"。賽諾菲的一位發(fā)言人也予以證實(shí)，AlphaMedix屬于賽諾菲管線當(dāng)中的首 個(gè)放 射 性配體療法。

       但是，在賽諾菲嘗試探索的這個(gè)新領(lǐng)域里面，當(dāng)下在全球范疇內(nèi)已經(jīng)有一款針對(duì) SSTR的治療性放 射 性藥物準(zhǔn)許上市，那便是諾華的 Lutathera。AlphaMedix療法一旦投入市場(chǎng)，會(huì)迅速和諾華所銷售的放 射 性藥物L(fēng)utathera產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)。

       Lutathera屬于基于镥-177的β粒子放射療法，這是諾華于2017年耗費(fèi)39 億美元收購(gòu) Advanced AcceleratorApplications 而獲得的。Lutathera 作為一種肽受體放 射 性核素治療（PRRT）類藥物，能夠用以治療生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）呈陽(yáng)性的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）。

       不過，對(duì)比于β粒子放射型藥物，在針對(duì)腫瘤的治療領(lǐng)域，α核素放 射 性藥物具備獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)。具體來講，α核素在衰變期間能夠釋放出α粒子，其傳能線密度（LET）相比于β核素大概高出百倍左右，在殺滅腫瘤方面的效果顯著強(qiáng)于β核素。另一方面，β核素對(duì)腫瘤細(xì)胞 DNA單鏈予以破壞，腫瘤細(xì)胞存在修復(fù)的可能性，進(jìn)而有造成腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。然而α核素能夠直接破壞腫瘤細(xì)胞 DNA 雙鏈，致使腫瘤細(xì)胞被永 久性殺滅，被贊譽(yù)為"像手術(shù)刀一般的放療"。此外，臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)還表明α核素在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)能夠引發(fā)腫瘤免疫反應(yīng)，和免疫療法存在相互促進(jìn)的作用，讓腫瘤治療達(dá)成"一加一大于二"的成效。在安全性的層面：α核素的射程較短，僅僅只有幾個(gè)細(xì)胞的距離，對(duì)正常組織的損害極為微小且?guī)缀醪淮嬖诟弊饔茫踩愿鼮槌錾?。這也就意味著 AlphaMedix在腫瘤治療當(dāng)中具有潛藏的高效性與選擇性，這或許會(huì)令其在某些情形下比β粒子療法更具優(yōu)勢(shì)。但上述這些僅僅是從理論層面而言，具體的療效還是需要看 AlphaMedix后續(xù)實(shí)際的臨床數(shù)據(jù)。

       在市場(chǎng)前景的方面，當(dāng)下在靶向 SSTR 的治療性放 射 性藥物賽道，諾華已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市的 Lutathera在上市的頭一年，銷售額就達(dá)到了 1.67億美元，在2023年，Lutathera 的銷售額更是上升至6.05 億美元。而 AlphaMedix的迅速跟進(jìn)，在市場(chǎng)地位上給諾華增添了一層無(wú)形的壓力。由此可以看出，賽諾菲在重組優(yōu)化、布局罕見病、自免等領(lǐng)域，會(huì)越發(fā)注重具備差異化優(yōu)勢(shì)的重磅產(chǎn)品。

       三、AlphaMedix加速布局賽諾菲罕見病管線

       盡管賽諾菲在核藥范疇尚屬初次進(jìn)入，然而此次合作管線的背后，所針對(duì)的實(shí)則是賽諾菲意欲"稱雄"的罕見病市場(chǎng)。自從2011 年以201億美元將孤兒藥巨頭 Genzyme收購(gòu)之后，賽諾菲在罕見病藥物市場(chǎng)中的地位持續(xù)攀升，牢牢占據(jù)著主導(dǎo)地位。依據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)的非完全統(tǒng)計(jì)，賽諾菲近五年于罕見疾病領(lǐng)域的受讓交易項(xiàng)目達(dá)20項(xiàng)，涉及的交易總金額總計(jì)已經(jīng)超過 125 億美元。

       不過，當(dāng)下賽諾菲的主導(dǎo)地位正遭受挑戰(zhàn)，其中之一便是產(chǎn)品專利到期，從而面臨著仿制藥的沖擊。舉例來講，用于治療多發(fā)性硬化的 Aubagio曾是賽諾菲的王牌產(chǎn)品，其銷量曾經(jīng)僅僅位居 Dupixent、流感疫苗以及 Lantus 之后?？墒亲?2023年專利到期以后， Aubagio 在2023 年的銷量同比降幅達(dá)52.6% 。為了鞏固在罕見病市場(chǎng)的地位，賽諾菲屢次行動(dòng)，引入全新的候選管線，期望能夠?qū)さ酶卟町惢瘍?yōu)勢(shì)的產(chǎn)品。

       連同本次的合作，這已然是賽諾菲本年度第三次在罕見病領(lǐng)域有所舉措，現(xiàn)今，賽諾菲于罕見病領(lǐng)域總計(jì)布局了11 條在研管線，當(dāng)中 6個(gè)候選產(chǎn)品處于3 期臨床階段。在2023 年，賽諾菲的營(yíng)收約為470.97 億美元，同比增加5.3%。就銷售構(gòu)成而言，罕見病領(lǐng)域產(chǎn)品變成了其主要的銷售收入來源之一，其中 Nexviazyme/Nexviadzyme 、Enjaymo 、Xenpozyme這 3款罕見病產(chǎn)品表現(xiàn)出眾，均保持著三位數(shù)以上的增長(zhǎng)。但是，從銷量的增長(zhǎng)情況來看，即便 Enjaymo 和 Xenpozyme 表現(xiàn)不錯(cuò)，然而它們各自的銷量仍然沒有突破 1億美金，很難在短期內(nèi)填補(bǔ)Aubagio 因銷量降低所造成的缺口。另外，在 470.97 億美元的營(yíng)收當(dāng)中，達(dá)必妥的銷量達(dá)到大約 115.8億美元，約占賽諾菲2023 年收益的四分之一。過度依賴以及重倉(cāng)單一產(chǎn)品或許會(huì)給賽諾菲帶來發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。因此，賽諾菲正在展開重組優(yōu)化工作，以籌措資金，加快布局罕見病和自免等領(lǐng)域，期望在其中找尋到下一個(gè)具備差異化優(yōu)勢(shì)的重磅產(chǎn)品。

       資料來源：

       1.賽諾菲官網(wǎng)

       2.醫(yī)藥魔方