天然產(chǎn)物抗高血壓作用研究進(jìn)展

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作者：小泥沙來源：CPHI制藥在線

2024-11-07

中藥等天然產(chǎn)物自古以來就用于調(diào)理機(jī)體、增強(qiáng)體質(zhì)和防治疾病，近年來，天然產(chǎn)物在高血壓疾病的治療研究應(yīng)用也不斷增多。

高血壓是一種常見的慢性疾病，它不僅影響患者的身體健康，還可能對患者的心理和社會生活產(chǎn)生負(fù)面影響。隨著人們生活節(jié)奏的加快和飲食結(jié)構(gòu)的改變，高血壓的發(fā)病率逐年上升。中藥等天然產(chǎn)物自古以來就用于調(diào)理機(jī)體、增強(qiáng)體質(zhì)和防治疾病，其中許多是藥食同源類植物，可食用也可藥用，具有治未病、安全性高、副作用小、商業(yè)價值高等優(yōu)點(diǎn)。

近年來，天然產(chǎn)物在高血壓疾病的治療研究應(yīng)用也不斷增多，其降壓的機(jī)制主要包括：抑制ACE活性；降低REN和AngII 水平；上調(diào) SOD 水平，降低 MDA 表達(dá)；提高 NO 表達(dá)水平，下調(diào) ET 水平；舒張血管；增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激功能；保護(hù)血管內(nèi)皮功能；減輕炎癥反應(yīng)；抑制血管重構(gòu)；減輕靶器官損傷；調(diào)控相關(guān)信號通路等多種作用途徑。

1、抑制ACE 活性

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）可將血管緊張素(angiotensin，Ang)I 轉(zhuǎn)化為AngII，是調(diào)節(jié)血壓重要的靶點(diǎn)。從山楂中分離純化出的有效成分能有效抑制ACE活性，并使用自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果表明，其對血清 ACE 活性有抑制作用，且體內(nèi)降壓作用明顯。采用超濾、多色譜結(jié)合等方法，從決明子中獲得ACE 抑制肽，其對 SHR存在明顯的降壓作用，并且可減少心室壁厚度。研究發(fā)現(xiàn)枸杞多肽可降低 ACE 活性，對 SHR 有降壓作用，結(jié)果表明其作用可能是通過抑制ACE–AngII–AT1-R（angiotensin type 1 receptor， AT1-R）通路，激活A(yù)CE2/Ang(1-7)/Mas受體（Mas-R）通路來實(shí)現(xiàn)的。葛根黃酮在體外可劑量依賴性抑制ACE 活性，在體內(nèi)抑制血漿腎素（Renin，REN）活性，可在短時間內(nèi)顯著降低 SHR血壓。當(dāng)歸揮發(fā)油可調(diào)節(jié)ACE2/Ang(1-7)/Mas-R軸，抑制ACE 系統(tǒng)，發(fā)揮降壓作用。

2、降低 AngII 水平

AngII 能激活血管緊張素受體，收縮血管，增加血管阻力，升高血壓。研究表明馬齒莧醇提物可降低 REN與AngII 水平，降低胰島素抵抗大鼠血壓。決明子水提物可降低 LNNA（L-N-Nitro-Arginine）誘導(dǎo)所致大鼠高血壓，作用機(jī)制與降低 REN、 AngII 和醛固酮含量，調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）系統(tǒng)相關(guān)。枸杞蛋白酶解液能抑制ACE 活性，降低 AngII、AT1-R 表達(dá)，升高ACE2和Mas-R 水平，進(jìn)而產(chǎn)生降壓作用。葛根注射液可降低AngII、內(nèi)皮素（endothelin，ET）水平，抑制腎血管重塑，降低SHR血壓。研究表明夏枯草提取物能下調(diào) ET、AngII表達(dá)，上調(diào)一氧化氮（nitirc oxide，NO）表達(dá)起到降壓作用。銀杏降低血壓的作用，與其抑制血管緊張素Ⅰ( AngiotensinⅠ，AngⅠ) 轉(zhuǎn)化酶和血管舒張的能力有關(guān)，也與其增加內(nèi)皮細(xì)胞 eNOS 的表達(dá)有關(guān)。體內(nèi)研究表明，玫瑰茄熱提取物可通過降低血漿ACE、AngⅡ和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和醛固酮水平而產(chǎn)生抗高血壓作用。同時可升高主動脈和心肌一氧化氮合酶和一氧化氮，降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，從而降低血管舒張和血壓。還可改善 N-硝基-L-精氨酸甲酯引起的心肌細(xì)胞壞死、炎癥、空泡化等組織學(xué)變化。馬齒莧、決明子、枸杞、葛根、夏枯草等可通過下調(diào)AngII 水平，REN水平，影響 RAAS 系統(tǒng)，從而發(fā)揮降血壓作用，同時還可改善胰島素抵抗。

3、降低 MDA 水平

丙二醛（malonaldehyde，MDA）是一種脂質(zhì)過氧化物，血管平滑肌在高血壓條件下，會出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生過多的自由基，引發(fā)脂質(zhì)過氧化物反應(yīng)，導(dǎo)致大量 MDA 形成。山楂提取物可降低血清中MDA 含量，升高NO 水平，下調(diào) SHR血壓。萊菔子水溶性生物堿可降低 SHR 血壓，抑制心血壓管重構(gòu)，作用機(jī)制與提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，降低MDA 水平，增強(qiáng)一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性，升高NO 水平，降低 AngII 表達(dá)相關(guān)。懷菊花浸膏可上調(diào)心、腦、腎組織 SOD 表達(dá)，下調(diào)MDA 水平，降低 SHR血壓。葛根素可通過降低 MDA 水平，升高 NO、內(nèi)皮型 NOS 水平，抑制氧化應(yīng)激，降低血壓。

4、升高 NO、NOS 水平

NO在體內(nèi)是由 L-精氨酸通過 NOS 催化產(chǎn)生，具有舒張血管、降低外周血管阻力和抑制血小板聚集等作用。小薊醇提物可通過增加中葉素（intermedin， IMD）的含量，提高 NO、NOS 的表達(dá)，降低AngII 表達(dá)，對抗腎性高血壓。決明子水提物可正向調(diào)節(jié)內(nèi)皮型 NOS表達(dá)，增強(qiáng)抗氧化與ACE 抑制作用，有效下調(diào)血壓。萊菔子能負(fù)向調(diào)節(jié)ET，正向調(diào)節(jié)NO水平，改善血管內(nèi)皮功能。葛根可通過增強(qiáng)內(nèi)皮型 NOS、SOD 活性，減少心房鈉尿肽（atrialnatriureticpeptide， ANP）分泌，從而降低一氧化氮合成酶抑制劑（Nω-Nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride，L-NAME）引起的高血壓。葛根素可提高 NO 和環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）水平，增加內(nèi)皮型 NOS 磷酸化水平，降低 AT1和 Cav1（caveolin-1）水平，誘導(dǎo)降壓作用。人參提取物可刺激絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）介導(dǎo)內(nèi)皮型NOS 的激活，增加NO 的產(chǎn)生，抑制血管壁增厚，減輕SHR 高血壓。動物實(shí)驗(yàn)表明，姜黃對ACE 和精氨酸酶活性有抑制作用，并且可以升高NO 水平，發(fā)揮降壓作用。

5、改善內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮損傷是高血壓發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵性早期環(huán)節(jié)。內(nèi)皮損傷/修復(fù)失衡導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而引起高血壓。血管內(nèi)皮是心血管系統(tǒng)的連續(xù)細(xì)胞內(nèi)襯，也被稱為“天然的血液容器”，在維持心血管系統(tǒng)中起著重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞被認(rèn)為是危險因素和血管疾病之間的第一道防線。血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化受特定因素和信號通路的調(diào)節(jié)，如磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激B /內(nèi)皮型一氧化氮合酶( Phosphatidylinositol-3-kinase /Protein Kinase B /Endothelial Nitric Oxide Synthase，PI3K /AKT /eNOS) 信號通路和促分裂原活化的蛋白激酶( Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK) 信號通路。此外，血管內(nèi)皮損傷與缺乏內(nèi)皮型一氧化氮的產(chǎn)生和由于過量的內(nèi)皮素-1 成而導(dǎo)致的血管收縮增加有關(guān)，從而導(dǎo)致通透性增強(qiáng)，釋放炎癥介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，半夏白術(shù)天麻湯能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，降低活性氧和超敏C 反應(yīng)蛋白( C-reative Protein，CRP) 水平，通過減少內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥表達(dá)，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞中，從而降低血壓。枸杞多糖可促進(jìn)血管舒張因子的釋放，降低血管對于收縮物質(zhì)的反應(yīng)，增強(qiáng)內(nèi)皮依賴性舒張。昆布中的褐藻糖膠可激活內(nèi)皮型 NOS與 Akt 磷酸化，升高 NO水平，增強(qiáng)內(nèi)皮非依賴性血管功能，保護(hù)血管結(jié)構(gòu)，抑制氧化應(yīng)激，阻礙血壓升高。人參超微粉能抑制交感神經(jīng)與RAAS 系統(tǒng)，改善內(nèi)皮功能紊亂，增強(qiáng)抗自由基氧化功能，降低SHR血壓。

6、減少氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是血壓升高的標(biāo)志。高血壓患者氧化應(yīng)激水平升高導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生/累積失衡。活性氧參與平滑肌肉收縮、內(nèi)皮依賴性舒張、平滑肌生長、增殖和遷移，從而有助于血流量、動脈壁厚度和總外周阻力的微調(diào)。氧化應(yīng)激可以激活核因子κB 通路。核因子κB 激活也被證明可以誘導(dǎo) TNF-α，IL-6和IL-1β水平。核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1( Nuclear Factor-erythroid 2-related Factor 2 /Heme Oxygenase-1，Nrf2 /HO-1 是細(xì)胞內(nèi)抗氧化應(yīng)激的主要調(diào)控途徑，也被認(rèn)為是減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷的理想靶點(diǎn)。

研究表明，積雪草酸可以增加超氧化物歧化酶、活性氧和谷胱氨肽的活性，顯著增強(qiáng) Nrf2 的激活，通過 Nrf2 /HO-1信號通路抑制自發(fā)性高血壓大鼠心臟纖維化。枸杞提取液能調(diào)節(jié)血管舒張因子水平，增強(qiáng)抗氧化損傷功能，保護(hù)靶器官，改善高血壓狀態(tài)。 葛根素能增可抗氧化作用，上調(diào)內(nèi)皮型 NOS 磷酸化水平，抑制血細(xì)胞黏附因子 1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM1)和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β)1 信號傳導(dǎo)，保護(hù)內(nèi)皮功能障礙與末端器官損傷，降低血壓。褐藻糖膠通過改善氧化應(yīng)激和恢復(fù)主動脈平滑肌中的前列腺素水平，對高脂血癥、高血壓和主動脈平滑肌高反應(yīng)性具有保護(hù)作用。人參皂苷 Rb1 能調(diào)節(jié)輔助性 T 細(xì)胞17(T helper cell 17，Th17)/調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Regulatory T cells, Treg)比例，增強(qiáng)抗氧化作用，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，產(chǎn)生降壓效果。姜黃素可以下調(diào) AT1R 表達(dá)，增強(qiáng)抗氧化能力，抑制細(xì)胞凋亡，保存線粒體 DNA，改善血壓升高和腎功能不全。

7、其他

研究報(bào)道山楂可以部分恢復(fù)肝臟組織形態(tài)，通過脂質(zhì)組學(xué)調(diào)節(jié)特定的脂質(zhì)分子對抗高血壓。山楂水提物、決明子水提物能調(diào)節(jié)總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride， TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)含量和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平，表現(xiàn)出良好的調(diào)脂、控制血壓作用。枸杞可通過下調(diào)長鏈非編碼 RNA 酮(long noncoding RNA，lncRNA sONE)的表達(dá)來降低血壓。萊菔子的水煎液降壓作用明顯，其機(jī)制與改變內(nèi)源性代謝物相關(guān)。酸棗仁總皂苷能通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓，抑制 REN 活性。酸棗仁醇提物可作用于大鼠外周血管，明顯降低血壓。海帶粉可降低 SHR 大鼠?；撬岷?。人參皂苷 Rg2 可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)2 和MMP9 表達(dá)量以降低 SHR 血壓。夏枯草乙醇提取物可增加鈣素基因相關(guān)肽(calcium gene related peptide，CGRP)表達(dá)，降低 REN、ET含量，發(fā)揮降壓作用。姜黃素治療可重塑腸道微生物群的組成，影響腸道穩(wěn)態(tài)，改善腸-腦軸失調(diào)。部分天然產(chǎn)物還可通過影響脂質(zhì)代謝、腸道菌群、神經(jīng)系統(tǒng)等多種途，直接或者間接調(diào)控血壓。