微生態(tài)藥物（live biotherapeutic products, LBP）又稱活體菌藥物，是指利用正常微生物或影響微生物生長(zhǎng)代謝的物質(zhì)制成的藥物制劑，是繼小分子、大分子、細(xì)胞治療和基因治療之后的另一種新型的藥物形式，通過(guò)干預(yù)人體微生物群落來(lái)發(fā)揮治療作用，目前以活體生物藥為主。2016年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局生物制品評(píng)價(jià)與研究中心(Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research,FDA/CBER)發(fā)布了全球第一部明確將活體生物藥作為藥物使用的指南，該指南側(cè)重的是活體生物藥早期臨床階段化學(xué)制造和控制(chemical manufacturing and control, CMC)相關(guān)技術(shù)要求，明確了活體生物藥的定義?；铙w生物藥是一種生物活性藥物，具有以下的特點(diǎn)：(1) 含有活的生物體，如細(xì)菌；(2) 具有預(yù)防、治療人類疾病或適應(yīng)證的功能；(3) 不是疫苗。其核心要素是要按新藥的標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)，明確適應(yīng)癥并進(jìn)行系統(tǒng)的菌株安全性、藥效、CMC以及臨床評(píng)價(jià)。除了生物制品的一些共同特征以外，食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)指南突出了活菌藥物特有的研究重點(diǎn)，如鑒定菌株的穩(wěn)定性、抗生素敏感性、耐藥性、是否轉(zhuǎn)移以及存在移位的可能，還有產(chǎn)品的生產(chǎn)控制與穩(wěn)定性等。

       天然菌株 LBP 研發(fā)現(xiàn)狀

       近年來(lái)，隨著測(cè)序與分離技術(shù)的發(fā)展，人們不斷發(fā)現(xiàn)了更多與疾病密切相關(guān)、但尚無(wú)人體應(yīng)用歷史的天然新菌種，并將其按照藥物進(jìn)行開發(fā)，成為天然菌株LBP，其包含單菌LBP和復(fù)合菌 LBP，這2種類型的LBP 已在多種疾病治療的臨床試驗(yàn)中有所報(bào)道。

       1、單菌 LBP 的開發(fā)

       單菌LBP已在癌癥、消化道疾病等多種疾病的研究領(lǐng)域中有所報(bào)道。在癌癥治療方面，英國(guó)4D pharma plc公司基于雞腸球菌(Enterococcus gallinarum)開發(fā)了活體生物藥MRx0518，該藥物可以與pembrolizumab單抗聯(lián)合治療實(shí)體瘤，其機(jī)理是 MRx0518 的鞭毛蛋白可以激活細(xì)胞受體TLR5 和核因子(nuclear factor kappa-B, NF-κB)并誘導(dǎo)HT29-MTX細(xì)胞產(chǎn)生 IL-8，引發(fā)強(qiáng)烈的促炎反應(yīng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，還有研究報(bào)道MRx0518可以與放射療法聯(lián)合治療胰腺癌，受試者將在放射治療開始前一周時(shí)每天服用MRx0518，且在整個(gè)放射治療期間一直服用直至患者進(jìn)行腫瘤切除手術(shù)。

       在消化道疾病方面，廣州知易生物科技有限公司基于脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)開發(fā)了SK08 藥物，該藥物可有效治療腸應(yīng)激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)，并在臨床前研究中展現(xiàn)出了良好的藥效與安全性，多項(xiàng)研究表明，脆弱擬桿菌產(chǎn)生的多聚糖可調(diào)節(jié)輔助性 T 細(xì)胞 1(Th1)/(Th2)比例的平衡，增強(qiáng)機(jī)體 T 細(xì)胞的功能，同時(shí)可以誘導(dǎo) Treg 細(xì)胞分化并產(chǎn)生 IL-10，抑制炎癥因子 IL-17，從而達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能的效果。4D pharma plc 公司開發(fā)了一種治療克羅恩病(Crohn’s disease, CD)的LBP 藥物—thetanix，該藥物由一株多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)構(gòu)成，其作用機(jī)理是抑制與多種炎癥性疾病相關(guān)的NF-κB 活化，產(chǎn)生的 pirin-like 蛋白已成為候選效應(yīng)分子，該藥物在Ⅰb期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的安全性，達(dá)到了預(yù)期結(jié)果。

       此外，單菌 LBP 在呼吸系統(tǒng)疾病、婦科疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中也有所報(bào)道，由短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)制成的單菌藥物 MRx-4DP0004 可治療哮喘。OSel 公司基于干酪乳桿菌(Lactobacillus crispatus)開發(fā)了一種活體生物藥 Lactin-V，該藥物可以治療復(fù)發(fā)性陰道炎。由馬賽巨型球菌(Megasphaera massiliensis)構(gòu)成的 MRx-0029 以及由狄氏副擬桿菌(Parabacteroides distasonis)構(gòu)成的 MRx-0005在臨床前均表現(xiàn)出治療帕金森癥的潛力，這2種菌株可以降低神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷并且恢復(fù)腸壁屏障完整性，目前這2款 LBP 的在研新藥(investigational new drug, IND)申報(bào)已獲得了FDA 批準(zhǔn)，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

       2、復(fù)合菌 LBP 的開發(fā)

       21世紀(jì)初以來(lái)，艱難梭菌感染（CDI）一直是全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，基于糞菌移植 (fecal microbiota transplantation, FMT)的微生物組療法在臨床試驗(yàn)中對(duì)CDI療效顯著。Seres Therapeutics公司研發(fā)的復(fù)合菌藥物SER-109是一種由純化的厚壁菌門孢子組成的微生物組治療劑，可以有效治療 CDI，其核心邏輯是厚壁菌孢子有機(jī)體與艱難梭菌競(jìng)爭(zhēng)性代謝生長(zhǎng)所必需的營(yíng)養(yǎng)素和膽汁酸，從而抑制艱難梭菌的繁殖。類似地，Rebiotix公司研發(fā)的復(fù)合菌藥物RBX2660 是一種廣譜微生物群混懸液，也可以治療 CDI，該復(fù)合菌藥物中的克勞氏芽孢桿菌和羅伊氏乳桿菌所分泌的化合物能抑制艱難梭菌的生長(zhǎng)，此外該復(fù)合菌藥物中的梭狀芽孢桿菌代謝產(chǎn)生的次級(jí)膽汁酸能夠增強(qiáng)艱難梭菌定殖抗性，同時(shí)提供營(yíng)養(yǎng)生態(tài)位競(jìng)爭(zhēng)的無(wú)毒艱難梭菌也會(huì)抑制艱難梭菌感染。此外，F(xiàn)inchTherapeutics 公司正在研發(fā)的CP-101 是一種膠囊給藥的微生物組療法，基于凍干保存的糞便，也用來(lái)防止CDI 復(fù)發(fā)。

       還有許多復(fù)合菌 LBP 是從唾液或糞便等生物樣本中分離出來(lái)的微生物組治療劑，這些細(xì)菌被分離以后可以在克隆細(xì)胞庫(kù)中繁殖。VEDANTA公司研發(fā)的VE303包含8 種共生梭狀芽孢桿菌菌株，可以治療CDI。該公司的另一款藥物VE800 是從健康人類供體糞便中分離出的由11種細(xì)菌菌株組成的聯(lián)合體，這些菌株可以誘導(dǎo)CD8+ T 細(xì)胞的激活、增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力并顯著增強(qiáng)抗 PD-1治療的效果，該藥物與Nivolumab 聯(lián)合治療多種腫瘤已經(jīng)取得了一定進(jìn)展。VE202含有經(jīng)試驗(yàn)鑒定后的11株糞便來(lái)源的菌株，該藥物可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群誘導(dǎo)免疫耐受進(jìn)而治療自身免疫性疾病，例如炎癥性腸病(IBD)。

       此外，Biomica公司研發(fā)的復(fù)合菌藥BMC128 含有4種來(lái)自人類腸道的天然菌株，它能夠通過(guò)多種生物學(xué)過(guò)程增強(qiáng)免疫治療效果并促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫活性，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。MRM Health公司基于CORAL 平臺(tái)開發(fā)了一種復(fù)合菌 LBP，該藥物包含了經(jīng)過(guò)合理搭配的9株腸道共生菌，在動(dòng)物模型中，它能夠改善門靜脈高壓、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、非酒精性脂肪肝活動(dòng)指數(shù)以及預(yù)防肝纖維化的發(fā)展，還可以改善血管內(nèi)皮功能、重塑腸道菌群。

       雖然FMT 療法已經(jīng)有諸多臨床試驗(yàn)，但科學(xué)家始終無(wú)法掌握其明確的作用機(jī)制，因此具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，包括不可預(yù)料的副作用、療效不穩(wěn)定和監(jiān)管困難等。相比之下，成分明確的細(xì)菌組合體構(gòu)成的復(fù)合菌 LBP 更加安全、可控，作用機(jī)制更加明確，人們更容易接受。

       基因工程菌株

       工程菌是采用現(xiàn)代生物工程技術(shù)加工出來(lái)的新型微生物，具有多功能、高效和適應(yīng)性強(qiáng)等特點(diǎn)。近年來(lái)，微生物藥物領(lǐng)域有較多工程菌已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。研究表明，特定的酶或包含特定途徑的工程益生菌能夠緩解生物體的代謝紊亂，工程菌可以合成代謝所必需的酶從而恢復(fù)代謝，并且可以抑制有毒產(chǎn)物的合成或?qū)⑵浯x成無(wú)毒產(chǎn)物，進(jìn)而治療此類代謝疾病。Synlogic 通過(guò)將編碼苯丙氨酸解氨酶和 L-氨基酸脫氨酶的基因插入到大腸桿菌(Escherichia coli) Nissle 1917(縮寫為“ECN”)的基因組中，得到苯丙酮尿癥治療藥物 SYNB1934，在動(dòng)物試驗(yàn)中，SYNB1618 可顯著降低 Pah^enu2/enu2小鼠的血漿苯丙氨酸濃度且防止健康的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物(NHPs)食蟹猴血漿中苯丙氨酸濃度的激增。高尿酸治療的菌株SYNB1353可消耗蛋氨酸，從而用于治療高胱氨酸尿癥。Advaxis的ADXS-503 (減毒活單核細(xì)胞增生李斯特菌)，單用和聯(lián)合派姆單抗可用于治療非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)。此外，還有多種工程菌用于治療酶缺乏引起的代謝紊亂疾病、細(xì)菌感染、炎癥性腸病和癌癥等。

       隨著人們對(duì)基因工程編輯藥物的認(rèn)識(shí)更加全面和客觀，工程菌藥物將會(huì)越來(lái)越受到人們的青睞，雖然人們對(duì)于轉(zhuǎn)基因的安全性一直心存疑慮，但面對(duì)一些嚴(yán)重疾病的治療劑選擇，例如腫瘤治療上，病人的抗風(fēng)險(xiǎn)能力更高，依從性和接受度更好。且工程菌藥物擁有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，例如靶向性更好，可以增加目標(biāo)部位的藥物積累并最大限度地減少脫靶效應(yīng)；給藥的劑量低，產(chǎn)生的毒副作用也很小，最重要的是它可以通過(guò)人為改造，使其具有人們想要的特定功能，能夠“因病制宜”，因此它的應(yīng)用范圍更廣泛。

       小分子微生態(tài)調(diào)節(jié)劑

       小分子微生態(tài)調(diào)節(jié)劑 (small molecule microbiome modulator, SMMM) 是指能選擇性地促進(jìn)宿主腸道內(nèi)的有益細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)，通過(guò)促進(jìn)有益菌的繁殖，抑制有害細(xì)菌的生長(zhǎng)，達(dá)到調(diào)整腸道菌群，促進(jìn)機(jī)體健康的目的。Second Genome的SGM-1019 可用于治療非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)；Enterome的 EB8018 可用于治療炎癥性腸?。↖BD）；綠谷制藥于2019 年 11 月在我國(guó)上市了甘露特鈉膠囊(GV-971)，GV-971 可以調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，抑制 α-突觸核蛋白的聚集，減少腸道與腦內(nèi) α- 突觸核蛋白的沉積，減輕神經(jīng)炎癥并保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，改善運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀。Intrinsic Medicine使用人乳寡糖小分子微生態(tài)調(diào)節(jié)劑治療疼痛、調(diào)節(jié)腫瘤免疫、抗病毒和呼吸道感染等。

       參考資料：

       [1]朱永亮.活體菌藥物產(chǎn)業(yè)化[J].生命科學(xué),2023,35(03):340-346.

       [2]鄒丹陽(yáng), 董雨萌, 陳晶瑜. 活體生物藥：生物技術(shù)推動(dòng)的創(chuàng)新藥研發(fā)前沿[J].生物工程學(xué)報(bào), 2023, 39(4): 1275-1289.

       作者簡(jiǎn)介：

       小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。