近日，賽諾菲公布了本年度Q3的全球營(yíng)收業(yè)績(jī)，總營(yíng)收已經(jīng)達(dá)到了134.38億歐元，同比增長(zhǎng)15.7%，而作為賽諾菲旗下毋庸置疑的當(dāng)家產(chǎn)品，Dupixent（度普利尤單抗）Q3的銷售額增長(zhǎng)了23.8%，達(dá)到34.76億歐元，加上前兩個(gè)季度，其2024目前的總銷售額已經(jīng)達(dá)到96.14億歐元，幾乎突破了百億歐元大關(guān)。其適應(yīng)癥已經(jīng)涵蓋了特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎和結(jié)節(jié)性癢疹等，而在今年九月底，Dupixent正式被FDA批準(zhǔn)用于治療慢性阻塞性肺疾?。?strong>COPD），成為首 個(gè)獲批治療該適應(yīng)癥的生物制劑，這一革命性適應(yīng)癥也必將繼續(xù)助推Dupixent的”重磅炸 彈”之路。

賽諾菲2024Q3營(yíng)收（賽諾菲官網(wǎng)）

       眾所周知，COPD是一種常見的、可以預(yù)防和治療的異質(zhì)性疾病，一般是由長(zhǎng)期接觸有毒顆?；驓怏w引起的氣道和肺泡異常所致，并受到宿主因素影響，以氣流受限及持續(xù)的呼吸道癥狀為主要特征。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，COPD已經(jīng)成為人類的第三大死因，約有11%的人死于COPD。預(yù)計(jì)未來(lái)40年COPD的患病率將不斷增加，到2060年每年可能會(huì)有超過540萬(wàn)人死于COPD及其相關(guān)疾病。

       在今年之前，COPD領(lǐng)域已經(jīng)有數(shù)十年未有新療法獲批，雖然最高標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法（LABA/LAMA/ICS，長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑/長(zhǎng)效抗膽堿藥/糖皮質(zhì)激素）能夠顯著改善肺功能并減少急性加重的頻率，但仍有大約一半患者在接受三聯(lián)治療后出現(xiàn)COPD急性加重。換句話說，COPD治療藥物目前仍然存在巨大未被滿足的臨床需求，這也就代表著，COPD藥物背后的市場(chǎng)，仍是一座尚待發(fā)掘的巨大金礦。隨著今年6月小分子藥物Ensifentrine以及大分子生物制劑Dupixent的相繼獲批，沉寂數(shù)十年的COPD領(lǐng)域也終于迎來(lái)了兩款重磅藥物，為全球患者帶來(lái)了全新希望。

01 Dupixent領(lǐng)銜生物制劑

       COPD發(fā)病機(jī)制探索復(fù)雜且至今仍未闡明，慢性炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是最重要的發(fā)病機(jī)理之一，目前研究較多的是由Th1通路介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞增多和Th2通路介導(dǎo)的啫酸性粒細(xì)胞增多。中性粒細(xì)胞炎癥是COPD的主要特征，早期針對(duì)COPD的生物制劑探索集中在這一方向，但均以失敗告終。故同為呼吸系統(tǒng)疾病，當(dāng)單抗在哮喘領(lǐng)域?qū)覍胰〉贸晒χ畷r(shí)，卻在COPD領(lǐng)域遲遲難以打開僵局。

       有20%至40%的COPD患者表現(xiàn)出嗜酸性粒細(xì)胞表型，且嗜酸性粒細(xì)胞與其COPD急性加重密切相關(guān)。目前已有研究結(jié)果顯示，靶向Th2通路相關(guān)細(xì)胞因子的生物制劑在COPD領(lǐng)域逐步展現(xiàn)出積極療效。 以靶向于白細(xì)胞介素-4受體a亞基(IL-4Ra)、IL-5、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)為代表的單抗生物制劑漸成四強(qiáng)爭(zhēng)霸之勢(shì)。但在2018年，同為兩款生物制劑的葛蘭素史克的Nucala和阿斯利康的Fasenra雙雙失利，更是給COPD生物藥蒙上了巨大陰影。終于，作為一款I(lǐng)L-4Ra藥物的Dupixent邁過了終點(diǎn)線，IL-4也成為了第一款成藥的COPD生物制劑靶點(diǎn)。

       一項(xiàng)評(píng)估度Dupixent在伴發(fā)氣道疾病 2 型炎癥的中重度 COPD 患者中的療效和安全性的 3 期臨床試驗(yàn) BOREAS 的結(jié)果顯示：52 周內(nèi)中重度 COPD 的急性發(fā)作減少了 30% (p=0.0005)。此外，BOREAS 研究治療達(dá)到了所有次要終點(diǎn)。此外，評(píng)估Dupixent輔助治療癥狀無(wú)法控制的 COPD 成人患者的療效的 3 期臨床試驗(yàn) NOTUS 也取得積極結(jié)果：普利尤單抗在 52 周內(nèi)將疾病惡化降低 34%。第 12 周時(shí)，度普利尤單抗治療組患者肺功能較基線提高 139 mL，安慰劑組為 57 mL（p=0.0001），益處持續(xù)到第 52 周，度普利尤單抗組為 115 mL，安慰劑組為 54 mL（p=0.0182）。

       長(zhǎng)久以來(lái)，由于COPD的異質(zhì)性，針對(duì)COPD的多數(shù)生物制劑都已沉戟，Dupixent的獲批極大的提振了領(lǐng)域內(nèi)的研發(fā)信心。?基于此，GlobalData預(yù)測(cè)藥物將主導(dǎo) COPD 生物制劑市場(chǎng)，即到 2033 年 Dupixent COPD的適應(yīng)癥將為其帶來(lái) 65.7 億美元的收入，與此同時(shí)， Dupixent 在全球范圍內(nèi)的獲批以及商業(yè)化也將直接助推COPD藥物治療市場(chǎng)的快速擴(kuò)張，GlobalData也預(yù)測(cè)在全球主要COPD市場(chǎng)的七個(gè)國(guó)家中（美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)和日本），COPD市場(chǎng)銷售額將從 2023 年的 115 億美元增長(zhǎng)到 2033 年的 308 億美元。

IL-4 靶點(diǎn)COPD適應(yīng)癥研發(fā)概況（參考自西南證券）

       快速增長(zhǎng)的市場(chǎng)份額自然也給了其他生物制劑進(jìn)場(chǎng)的機(jī)會(huì)，除了IL-4之外，IL-5、IL-33等介導(dǎo)2型炎癥的單抗是COPD治療的熱門機(jī)制，約占全球臨床后期在研項(xiàng)目的一半以上，mepolizumab、benralizumab、astegolimab、itepekimab、tozorakimab等5款新藥也均處于Ⅲ期臨床階段。

       和IL-4一樣的是，IL-33也被廣泛認(rèn)為是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，主要通過促進(jìn) Th2 型免疫反應(yīng)來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)功能且與嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)密切相關(guān)IL-33 通過與 ST2 受體結(jié)合，激活 Th2 細(xì)胞并誘導(dǎo) IL-4、IL-5 和 IL-13 等Th2 型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而促進(jìn)Th2免疫和系統(tǒng)性炎癥。IL-33與與多種炎癥性疾病相關(guān)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性過敏、哮喘、心血管疾病等。但也有研究指出，IL-33 通過 ST2 受體與某些免疫細(xì)胞相互作用可以增強(qiáng) IFN-y的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)Th1型免疫反應(yīng)。目前 賽諾菲/再生元開發(fā)的的 itepekimab、羅氏開發(fā)的astegolimab以及阿斯利康開發(fā)的tozorakimab也都進(jìn)入了Ⅲ期臨床，并有望成為繼IL-4之后第二個(gè)成藥的COPD治療靶點(diǎn)。

       TSLP靶點(diǎn)目前也有重大突破，安進(jìn)/阿斯利康合作開發(fā)的靶向于TSLP單抗Tezspire（tezepelumab）最早于2021年獲得FDA批準(zhǔn)用于嚴(yán)重哮喘治療。Tezspire也是唯一一個(gè)沒有表型或生物標(biāo)志物限制的哮喘生物藥。今年4月，Tezspire治療COPD的IIa期COURSE概念驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果公布。與安慰劑相比，Tezspire可將中度至重度AECOPD平均年惡化率降低17%。

02 小分子治療迎來(lái)巨大突破

       在生物制劑迎來(lái)重大突破之時(shí)，小分子藥物也在今年6月份迎來(lái)了柳暗花明，作為今年初曾被行業(yè)媒體Evaluate列為2024有望獲批的10款重磅療法之一，20多年來(lái)具有新作用機(jī)制、用于COPD維持治療的首 個(gè)吸入式療法的Ensifentrine獲得了FDA的正式批準(zhǔn)用于治療COPD。

       Ensifentrine是Verona公司開發(fā)的一種小分子選擇性磷酸二酯酶（PDE3/4）雙抑制劑。PDE3/4在支氣管平滑肌上廣泛表達(dá)，Ensifentrine抑制PDE3/4后，提升支氣管內(nèi)cAMP，進(jìn)而發(fā)揮支氣管舒張和抗炎的雙重作用。在Ensifentrine獲批之前，COPD領(lǐng)域尚無(wú)PDE3抑制劑獲批，而PDE4抑制劑也僅羅氟司特一款。臨床數(shù)據(jù)顯示，羅氟司特+噻托溴銨/沙美特羅對(duì)COPD患者肺功能的改善效果優(yōu)于單藥噻托溴銨/沙美特羅。盡管羅氟司特可以作為ICS+LAMA/LABA之外的補(bǔ)充，但其易導(dǎo)致惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，嚴(yán)重程度足以降低患者的依從性。多項(xiàng)研究表明，相比于單獨(dú)抑制PDE3或PDE4，同時(shí)抑制PDE3和PDE4產(chǎn)生的抗炎和松弛平滑肌作用更強(qiáng)。

       FDA此次批準(zhǔn)基于ENHANCE-1和ENHANCE-2兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)。ENHANCE-1和ENHANCE-2都是隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究，分別入組760和790名COPD成年患者。相較于安慰劑，Ensifentrine可以顯著改善0-12小時(shí)內(nèi)1秒鐘平均用力呼吸曲線下面積。

       由于目前Ensifentrine的臨床試驗(yàn)以及上市申請(qǐng)品種均采用霧化給藥方式，需搭配霧化裝置，便捷性受限，因此公司正在開發(fā)便攜型DPI/MDI。且可通過該類制劑延長(zhǎng)專利保護(hù)期由于Ensifentrine屬于COPD領(lǐng)域全新機(jī)制，且是小分子，因此理論上可以與其他小分子吸入制劑聯(lián)用，可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，此前Ensifentrine +Tiotro pium 4W臨床2期成功。目前公司正在嘗試Ensifentrine+ glycopyrrolate 的組合療法，該研究有望于2024H2啟動(dòng)2期。

       憑借著優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)以及相較于大分子藥物的更佳的依從性，對(duì)于Ensifentrine SeekingAlpha給出了年銷售額21-36億美元的銷售峰值。值得一提的是，2021年6月，Verona公司授予優(yōu)銳醫(yī)藥在大中華區(qū)臨床開發(fā)和商業(yè)化ensifentrine的獨(dú)家權(quán)利。2023年2月，優(yōu)銳醫(yī)藥啟動(dòng)了Ensifentrine治療COPD的中國(guó)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該藥或?qū)⒑芸旎菁皣?guó)內(nèi)COPD患者。

       圖3：Ensifentrine銷售峰值預(yù)測(cè)（參考自SeekingAlpha）

       03 道阻且長(zhǎng)

       隨著 Dupixent 在 COPD 領(lǐng)域的成功獲批以及 Ensifentrine 的重大突破，COPD 藥物開發(fā)似乎迎來(lái)了新的曙光。然而，這僅僅是一個(gè)開始。

       對(duì)于生物制劑而言，雖然目前 IL-4、IL-5、IL-33 和 TSLP 等靶點(diǎn)的藥物在臨床研究中展現(xiàn)出了積極的療效，但仍需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步確定其長(zhǎng)期安全性和有效性。同時(shí)，新的生物制劑靶點(diǎn)也在不斷被探索，未來(lái)可能會(huì)有更多針對(duì) COPD 不同發(fā)病機(jī)制的生物制劑涌現(xiàn)。對(duì)于小分子藥物，Ensifentrine 的成功為 COPD 治療提供了新的選擇。未來(lái)，更多具有創(chuàng)新機(jī)制的小分子藥物有望被開發(fā)出來(lái)，與生物制劑共同為 COPD 患者提供更加個(gè)性化的治療方案。同時(shí)，小分子藥物與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用也將成為研究的熱點(diǎn)，以發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果。

       圖4：國(guó)內(nèi)進(jìn)展較快的COPD藥物（參考自華福證券）

       在臨床研究方面，需要進(jìn)一步開展大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證新藥物的療效和安全性。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì) COPD 患者的分層研究，根據(jù)患者的不同表型和生物標(biāo)志物選擇合適的治療藥物，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)藥企目前對(duì)COPD藥物的探索目前都還處于早期臨床研究階段，包括三生國(guó)健的SSGJ-611、康諾亞的CM310、邁威生物的9MW1911三款單抗藥物在內(nèi)的六款藥物已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床階段，正大天晴以及恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的（PDE3/4）雙抑制劑目前也正處于Ⅱ期臨床研究階段，國(guó)內(nèi)患者也正翹首以盼。

       參考資料：

       1.COPD market expected to grow to $30.8bn in the 7MM by 2033, from GlobalData Healthcare;

       2.華福證券：COPD行業(yè)專題:沉寂十余年，新療法啟航；

       3.Sanofi, Regeneron look to seize major opportunity with Dupixent's COPD approval，from fiercepharma;

       4. Biologics in COPD. Open Respiratory Archives,Volume 6, Issue 2,2024,100306,ISSN 2659-6636,?https://doi.org/10.1016/j.opresp.2024.100306;

       5.醫(yī)藥魔方：COPD新藥Ensifentrine的問世：一個(gè)37年前的心愿。