近日，凌騰醫(yī)藥宣布其戰(zhàn)略合作伙伴L(zhǎng)indis Biotech已獲得歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）的積極反饋，CHMP建議批準(zhǔn)卡妥索單抗（CD3/EpCAM）腹腔內(nèi)治療EpCAM+且不適合進(jìn)一步全身抗腫瘤治療的成人患者的惡性腹水的上市許可申請(qǐng)。
頭頂“全球首 個(gè)商業(yè)化雙抗”光環(huán)，卻因市場(chǎng)接受度不高等原因一度停產(chǎn)退市，卡妥索單抗緣何再出發(fā)？
“生不逢時(shí)”
早在2009年，Trion Pharma和費(fèi)森尤斯公司共同開(kāi)發(fā)的卡妥索單抗就獲得歐洲藥品管理局EMA批準(zhǔn)上市，用于治療惡性腹水，也是全球第一款商業(yè)化雙抗藥。
然而卡妥索單抗剛剛問(wèn)世的時(shí)候主流思想還認(rèn)為，通過(guò)激活人體自身免疫能力來(lái)抗癌、延長(zhǎng)患者生存期，是一件不可能做到的事情。另一方面，當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界對(duì)雙抗療法的認(rèn)識(shí)不夠充分，導(dǎo)致醫(yī)生在臨床應(yīng)用方面相當(dāng)謹(jǐn)慎。此外，惡性腹水常見(jiàn)的治療方法為簡(jiǎn)單的插管引流，而雙抗藥物高昂的價(jià)格在該癥狀面前并無(wú)太大競(jìng)爭(zhēng)力。綜合幾點(diǎn)因素，這款具有跨時(shí)代意義的新藥，在上市之后市場(chǎng)表現(xiàn)十分低迷，最終于2017年停產(chǎn)退市，不得不讓人感嘆“生不逢時(shí)”。
翻看以往的研究數(shù)據(jù)，卡妥索單抗在既往臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出的療效并不差，對(duì)于發(fā)生了惡性腹水，尤其是因胃癌而導(dǎo)致腹水的患者，治療效果甚至稱(chēng)得上是比較出色的。
一項(xiàng)發(fā)布于2011年ASCO大會(huì)上的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，研究者分析了卡妥索單抗腹腔注射聯(lián)合穿刺，以及僅使用穿刺抽取腹水的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合了卡妥索單抗治療的患者，6個(gè)月生存率為28.9%，顯著超過(guò)了僅使用穿刺的患者的6.7%，患者生存期顯著延長(zhǎng)。
在RLC＞13%的患者中，卡妥索單抗治療的獲益更加顯著。聯(lián)合卡妥索單抗治療的患者6個(gè)月生存率37.0%，顯著超過(guò)了僅使用穿刺的患者的5.2%。
基于既往出色的療效數(shù)據(jù)和對(duì)惡性腹水市場(chǎng)潛力的看好，在該藥品退市同年，卡妥索單抗的發(fā)明人Horst Lindhofer博士在中國(guó)聯(lián)合創(chuàng)立了凌騰醫(yī)藥，計(jì)劃重啟卡妥索單抗的上市進(jìn)程。
值得一提的是，卡妥索單抗此次歸來(lái)，除了惡性腹水，還布局了中高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)適應(yīng)癥，目前已進(jìn)入1期臨床，并在2024歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上公布了令人鼓舞的中期數(shù)據(jù)。
廣闊的市場(chǎng)
惡性胸腹水是中晚期癌癥患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，這一癥狀常見(jiàn)于卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌等消化道腫瘤，給患者帶來(lái)極大的生存負(fù)擔(dān)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至胸膜或腹膜，導(dǎo)致血管內(nèi)液體異常滲出卻無(wú)法通過(guò)淋巴回流排出時(shí)，便會(huì)形成惡性胸水或腹水，使得患者的生活質(zhì)量急劇下降，一年生存率往往低于15%。
據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)每年預(yù)計(jì)有超過(guò)60萬(wàn)名新發(fā)惡性胸腹水患者，其中超10%的癌癥患者在臨床病程中會(huì)出現(xiàn)這一癥狀。
惡性腹水至今沒(méi)有好的治療方案，解決辦法主要是穿刺引流輔以全身性治療藥物，患者要不斷重復(fù)治療，苦不堪言而且療效有限。因此，急需創(chuàng)新藥物改變這一領(lǐng)域無(wú)好藥可用的局面。
EpCAM（上皮細(xì)胞黏附分子）是一種表達(dá)最頻繁、最強(qiáng)烈的腫瘤相關(guān)抗原之一，可在90%以上的會(huì)導(dǎo)致惡性腹水和惡性胸水的常見(jiàn)癌癥中觀察到。引起惡性胸腹水的上皮癌細(xì)胞中，EpCAM的表達(dá)普遍上調(diào)；但人體正常的腹腔內(nèi)層為間皮起源，EpCAM的表達(dá)很低。這樣的表達(dá)差異使EpCAM成為一個(gè)用于治療惡性腹水的良好靶標(biāo)。而CD3為免疫T細(xì)胞TCR復(fù)合物的組件。CD3/EpCAM的抗體組合可通過(guò)結(jié)合CD3激活T細(xì)胞，通過(guò)EpCAM結(jié)合腫瘤細(xì)胞，同時(shí)激活不同類(lèi)型的免疫細(xì)胞（T、NK、巨噬等），對(duì)免疫細(xì)胞繁殖和細(xì)胞因子分泌產(chǎn)生雙重影響。因此，腹腔/胸腔灌注CD3/EpCAM可啟動(dòng)免疫細(xì)胞靶向清除和抑制腹腔/胸腔中的腫瘤細(xì)胞。
惡性腹水療法的市場(chǎng)規(guī)模2021年達(dá)到107億元，預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)至2025年的124億元。惡性胸水療法的市場(chǎng)規(guī)模2021年為116億元，預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)至2025年的132億元。
迭代者已出現(xiàn)？
本月初CD3/EpCAM同靶點(diǎn)雙抗友芝友生物的M701被正大天晴以超10億元引進(jìn)，引發(fā)了業(yè)界的廣泛關(guān)注，可謂是賺足了眼球。
M701是友芝友基于自研雙抗平臺(tái)YBODY?研發(fā)的一款注射用重組抗CD3/EpCAM人鼠嵌合雙特異性抗體，與采用大小鼠嵌合雙抗的卡妥索單抗相比，全人源Fc段使得其免疫原性顯著降低，減弱了與CD3受體的結(jié)合親和力，在保留藥物效果的同時(shí)降低了細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)。
作為迭代者，僅僅有結(jié)構(gòu)上的優(yōu)勢(shì)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，拿得出手的療效才是硬道理。M701用于惡性腹水的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)于2024年6月發(fā)表于美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)，結(jié)果顯示，同對(duì)照組相比，M701顯著延長(zhǎng)患者中位無(wú)穿刺生存時(shí)間（mPuFS，54天vs.24天，HR=0.39）且顯示生存獲益（113天vs.76天，HR=0.45）。9月，在2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上公布了M701用于惡性胸水治療的早期臨床數(shù)據(jù)，患者第四周客觀緩解率（ORR）為61.5%，mPuFS達(dá)237天。M701的安全性亦良好可控。
可以說(shuō)M701不僅療效強(qiáng)勁，而且安全性出色，已經(jīng)展現(xiàn)出同靶點(diǎn)藥物me-better的潛質(zhì)。中國(guó)生物制藥預(yù)計(jì)，M701的銷(xiāo)售峰值將突破20億元，有望成為腫瘤領(lǐng)域下一個(gè)重磅產(chǎn)品。
結(jié)語(yǔ)
卡妥索單抗重啟上市之路和迭代者M(jìn)701橫空出世，無(wú)疑會(huì)為無(wú)好藥可用的惡性腹水市場(chǎng)注入一針“強(qiáng)心劑”，期待兩款雙抗持續(xù)帶來(lái)新進(jìn)展。
參考來(lái)源：
1.《惡性腹水雙抗Ⅱ期數(shù)據(jù)發(fā)布，友芝友生物如何破局百億腫瘤并發(fā)癥市場(chǎng)？》動(dòng)脈網(wǎng)
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