盡管信達生物手握11款商業(yè)化產(chǎn)品，但除了氟澤雷塞和托萊西單抗面臨的競爭環(huán)境相對良好，其余包括PD-1大單品信迪利單抗在內(nèi)的產(chǎn)品均面臨激烈的市場競爭，對于剛在2023年以36%的營收增長實現(xiàn)減虧的信達生物來說，想要維持穩(wěn)健增長，還得不停地推出更具優(yōu)勢的品種。

       在研的候選產(chǎn)品中，大多數(shù)人將目光投向炙手可熱的減肥大藥瑪仕度肽，殊不知，信達生物的眼科板塊已逐漸成熟，或?qū)⒊蔀樾胚_生物的下一個造富武器。

       打造差異化AMD治療單品

       近日，信達生物在2024年美國眼科學會（AAO）年會上公布了其研發(fā)的抗VEGF-抗補體雙特異性重組全人源融合蛋白Efdamrofusp alfa注射液（IBI302）在新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）的臨床Ⅱ期數(shù)據(jù)，此次展示吸引了眾多與會專家和學者的關(guān)注。IBI302最大的看點莫過于其在AMD賽道針對VEGF的雙靶點設計。

       年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是引起嚴重、不可逆性視力損傷的主要原因，導致視網(wǎng)膜中央的黃斑區(qū)域發(fā)生進展性病變，患者視物變形、中心視力下降甚至喪失，治療的首要目標是改善視功能或最大限度地減少患者視功能的喪失或延緩進展。

       傳統(tǒng)療法如光動力療法、激光光凝術(shù)治療僅可作為AMD患者保留視力的治療手段。抗VEGF藥物可以穩(wěn)定并一定程度提高新生血管性AMD患者的視功能，恢復黃斑區(qū)解剖結(jié)構(gòu)，為新生血管性AMD的治療開辟了新的方向。

       目前，全球共有5款抗VEGF用于眼科治療的藥物被批準上市，分別是羅氏/諾華的雷珠單抗、諾華的布西珠單抗、再生元/拜耳的阿柏西普、康弘藥業(yè)的康柏西普以及羅氏的法瑞西單抗。其中，除了法瑞西單抗是雙靶點設計，其余均為單靶點VEGF藥物。

       圖1 已上市抗VEGF藥物信息

       圖片來源：華創(chuàng)證券

       阿柏西普是目前最暢銷的抗VEGF藥物，自2011年獲FDA批準上市，首年就賣出8.38億美元，到2022年銷售已高達96.5億美元，是名副其實的重磅炸 彈。

       2022年1月，羅氏的法瑞西單抗作為首 個獲準用于眼部的雙特異性抗體被FDA批準用于治療AMD，相比單靶點的阿柏西普，法瑞西單抗只需每4個月注射一次，每年僅需注射3次，同時注射頻次顯著減少。

       憑借便捷的給藥方式設計，法瑞西單抗一上市頗受患者青睞，2023年銷售額達到26億美元，2024上半年銷售收入幾近翻倍，達到20.27億美元（+93%），而阿柏西普由于受到法瑞西單抗的沖擊，銷售額自2022年接近100億美元峰值后，于2023年開始下滑，降至92.15億美元，市場份額進一步被擠壓。

       從上市至今，法瑞西單抗進入市場也不過短短兩年多時間，但按照如今展現(xiàn)出來的業(yè)績增長勢頭，今年很有希望沖擊50億美元大關(guān)，未來銷售峰值或?qū)⒊綆p峰時期的阿柏西普。

       法瑞西單抗之所以銷售增長如此迅猛，主要因為此前獲批的單靶點抗VEGF藥物半衰期短，為達到治療目的或維持視力需多次進行玻璃體腔注射，患者每1—2個月就需要進行復查和注射，依從性較差。此外，高頻次的注射還會增加眼內(nèi)炎及其他眼部并發(fā)癥的風險，并導致中央視網(wǎng)膜厚度水平隨每次給藥產(chǎn)生周期性波動。

       延長藥物玻璃體腔注射時間間隔、減少給藥頻次能極大地提升患者依從性，避免反復注射帶來的副作用，雙靶點設計的法瑞西單抗剛好解決單靶點存在的治療劣勢。

       信達生物的IBI302和法瑞西單抗一樣，也是雙靶點設計，而且是全球首 創(chuàng)抗VEGF-抗補體雙靶點分子，一端能夠與VEGF家族結(jié)合，阻斷VEGF介導的信號通路抑制血管新生，另一端能夠抑制補體經(jīng)典途徑和旁路途徑的激活，減輕補體介導的炎癥反應。

       研究表明，高劑量IBI302展現(xiàn)出了積極的治療效果，包括視力的提高，解剖結(jié)構(gòu)的改善以及長間隔的給藥潛力。其中IBI302 8.0mg組維持Q12W（每12周一次）給藥間隔的受試者比例為88%，

       另外，IBI302在已有Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)中非劣于阿柏西普，安全性方面，IBI302安全性特征與既往研究一致，整體安全性良好，與阿柏西普2.0 mg組相似。

       目前IBI302已進入臨床Ⅲ期，除了IBI302，信達生物抗VEGF藥物的在研管線上還有2款雙靶點候選物，分別是VEGF/Ang2雙抗IBI324以及VEGF-A/VEGF-C的全人源融合蛋白雙克隆抗體IBI333，由此可見，信達生物推進抗VEGF藥物雙靶點開發(fā)的決心。

       目前，國內(nèi)上市的4款VEGF藥物只有法瑞西單抗是雙靶點設計，總體來看，瞄準了VEGF雙靶點，信達生物差異化突圍勝算更大。

       甲狀腺眼病“獨苗”，收獲在即

       除了抗VEGF藥物，信達生物眼科板塊還有一款重磅產(chǎn)品，便是針對甲狀腺眼?。═ED）的I GF-1單抗IBI311，這款藥物是信達眼科板塊最接近收獲期的產(chǎn)品，今年5月已在國內(nèi)提交上市申請并獲得受理。

       TED是一種累及眼部組織及視力的自身免疫性疾病，其癥狀包括眼球突出、復視、視力模糊、疼痛和面部畸形等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。

       目前對TED的治療主要集中于支持性和姑息治療，而中重度活動性TED的一線治療方案為糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療，但突眼改善不理想、復發(fā)率高以及激素相關(guān)的全身副作用等問題逐漸暴露，TED的治療仍存在較大的未滿足的臨床需求，推出更有效的TED的靶向藥物療法勢在必行。

       由于TED是由自身抗原激活眼眶內(nèi)細胞上I GF-1R介導的信號復合物引起，由I GF-1R靶向藥治療TED，不僅在眼眶成纖維細胞（OF）上高表達，且可靶向OF減輕脂肪化纖維化，靶向免疫細胞減輕炎癥水腫，因此對TED具有更顯著的療效。2020年初，由Horizon Pharma開發(fā)的I GF-1R單抗Tepezza（Teprotumumab）在美國上市，實現(xiàn)了TED靶向藥物零的突破。

       但Tepezza并未在國內(nèi)獲批，甲狀腺相關(guān)眼病在國內(nèi)尚無靶向藥物獲批，國內(nèi)患者可以選擇的治療藥物依然非常有限，IBI311是中國首 個遞交NDA也是首 個申報上市的用于治療TED的I GF-1R抗體類藥物。

       研究顯示，IBI311主要終點與Tepezza臨床數(shù)據(jù)相當或更優(yōu)。第24周時，接受IBI311治療的受試者研究眼的眼球突出應答率顯著優(yōu)于安慰劑組。IBI311組和安慰劑組研究眼的眼球突出應答率分別為85.8%和3.8%，兩組差異為81.9%（95%CI：69.8%～93.9%，P<0.0001）。

       而Tepezza上市獲批的一項隨機、安慰劑對照的2/3期OPTIC研究結(jié)果顯示，接受24周治療后，Tepezza組和安慰劑組研究眼的眼球突出應答率分別為82.9%和9.5%，兩組差異為73.4%（P<0.001）。

       另外，使用IBI311的患者用藥1次后即可見突眼回退，眼眶組織炎癥、水腫緩解，整體安全性良好，未發(fā)生嚴重不良事件，多為輕度及一過性。

       在研方面，IBI311對手也是寥寥無幾，除信達生物，I GF-1R賽道進入臨床階段的只有普樂康、澤納仕（引進自Viridian）、明慧醫(yī)藥三家，其中進度最快的也只有明慧醫(yī)藥MHBO18A，目前正處于臨床Ⅱ期階段。

       根據(jù)相關(guān)市場預測，全球甲狀腺眼病治療市場增長前景看好，預計將較2022年的34.6億美元大幅增長，市場規(guī)模將以13.24%的復合年增長率增長，到2029年將達到82.4億美元。

       I GF-1R靶向藥物在甲狀腺治療市場的“吃香”程度從Tepezza上市后銷量的快速爬坡便可一目了然。財報顯示，2020年首年上市銷售額就超過了8億美元，2021—2022年銷售額分別達到16.6億美元、19.66億美元，從2023年10月初（安進完成收購Horizon）到12月底，3個月不到的時間，Tepezza收入為4.48億美元。

       在中國，據(jù)流行病學調(diào)查顯示，甲狀腺相關(guān)眼病的患病率最高約為0.3%，患者人數(shù)約有420萬，國內(nèi)很多10億大品種的流調(diào)患者數(shù)都不到100萬，TED治療藥物對于信達生物來說，無疑是個大市場，IBI311如若順利獲批，憑借出色療效為信達生物帶來可觀收益不在話下。

       結(jié)語

       從當前眼科管線布局看來，信達生物眼科的產(chǎn)品都具備差異化優(yōu)勢，遠離內(nèi)卷，如果進展順利，眼科板塊將成為其業(yè)績提升的下一個重要助推力，期待信達生物帶來更多驚喜。

       參考資料

       1、《藥品領(lǐng)域新風向：眼科抗VEGF藥物市場競爭格局解讀》CG Consulting

       2、《“創(chuàng)新藥二哥”急尋下一個大單品》時代財經(jīng)APP

       3、《創(chuàng)新藥系列研究：眼科抗VEGF有望迎來超長效時代》華創(chuàng)證券