ActRⅡ存在于脂肪和肌肉細(xì)胞中。在脂肪細(xì)胞中，激活素通過(guò)ActRⅡ進(jìn)行脂質(zhì)存儲(chǔ)，阻斷該信號(hào)通路可促進(jìn)脂肪代謝。在肌肉細(xì)胞中，ActRⅡ受體傳導(dǎo)的信號(hào)通路能夠抑制肌肉生長(zhǎng)并導(dǎo)致其萎縮，阻斷骨骼肌中的激活素信號(hào)可以抑制這種萎縮，并可以促進(jìn)肌肉質(zhì)量的增加，幫助肥胖患者在減肥的同時(shí)改善身體成分和代謝。因此，ActRⅡ認(rèn)為是下一代熱門(mén)減肥藥物的開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)。

       關(guān)于ActRⅡ

       ActRII，即激活素Ⅱ型受體，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）受體家族的成員，包括活化素A和活化素B，以及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8（Myostatin）、 GDF11和Nodal在內(nèi)的其他TGF-β家族成員的II型受體。

       ActRII有ACVR2A（又稱為ActRIIA）和ACVR2B（又稱為ActRIIB）兩種，其多個(gè)配體被證明是骨骼肌質(zhì)量負(fù)調(diào)控因子，如Activin和GDF11，其中ActRIIB最初被確定為GDF8的主要受體。

       ActRII的生物學(xué)功能與激活素I型受體（ActRI）密不可分。激活素、GDF8和GDF11通過(guò)ActRII和ActRI觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)。ActRII是主要的配體結(jié)合受體，與ActRII結(jié)合后，配體和ActRII與ActRI形成復(fù)合物，刺激細(xì)胞質(zhì)中Smad2和Smad3轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化。磷酸化的Smad2/3隨后轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，調(diào)節(jié)包括MyoD在內(nèi)的靶基因的轉(zhuǎn)錄。其中GDF8/ActRII通路被確定為調(diào)節(jié)骨骼肌大小的關(guān)鍵。

       激活素與ActRII結(jié)合后觸發(fā)的信號(hào)是機(jī)體胚胎發(fā)育、器官形成、激素合成、細(xì)胞分化、免疫調(diào)節(jié)等重要生理活動(dòng)的執(zhí)行者，其異常與多種疾病高度相關(guān)，包括代謝性和免疫性等多種疾病類(lèi)型，如骨骼肌肉萎縮、肥胖、貧血、肺纖維化。

       ActRII靶點(diǎn)進(jìn)展

       目前全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)兩款A(yù)ctRII藥物，即BMS的ActRIIB-Fc融合蛋白藥物L(fēng)uspatercept和默沙東/Acceleron的ActRIIA-Fc融合蛋白藥物Sotatercept。

       Luspatercept是一種可溶性融合蛋白,由人免疫 球蛋白G1（IgG1）的Fc結(jié)構(gòu)域與ActRIIB的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域融合而成。Luspatercept能夠作為T(mén)GF-β的配體陷阱，防止TGF-β激活Smad2/3信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)晚期紅細(xì)胞的分化和成熟，提高血紅蛋白水平。目前，Luspatercept已在美國(guó)獲批三項(xiàng)適應(yīng)癥：需要定期輸注紅細(xì)胞（RBC）的成人β-地中海貧血；骨髓增生異常綜合征（MDS）伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞或骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和血小板增多相關(guān)貧血；未經(jīng)紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）治療、需要定期接受紅細(xì)胞輸注（RBC）的中低危MDS成人患者的貧血。該藥最初由BMS旗下的新基研發(fā)，新基在與BMS整合前，曾與 Acceleron聯(lián)合開(kāi)發(fā) Luspatercept。

       Sotatercept是一款A(yù)ctRIIA融合蛋白，其將ActRIIA經(jīng)過(guò)改造的細(xì)胞外域與抗體的Fc端融合在一起，可以阻斷激活素與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，從而降低激活素介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。2024年3月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療成人肺動(dòng)脈高壓（PAH），以提高運(yùn)動(dòng)能力，改善WHO功能分級(jí)，并降低臨床事件惡化風(fēng)險(xiǎn)。值得一提的是，Sotatercept最初由Acceleron 研發(fā)，2021年10月默沙東斥資115億美元收購(gòu)Acceleron，將Sotatercept納入囊中。據(jù)Evaluate預(yù)測(cè)，Sotatercept 2028年銷(xiāo)售額有望達(dá)到26億美元，產(chǎn)品的凈現(xiàn)值達(dá)116億美元。

       此外，據(jù)公開(kāi)資料全球還有多款在研ActRII藥物，詳見(jiàn)下表。在研ActRII藥物適應(yīng)癥多樣，涉及骨髓增生異常綜合征、肥胖、肺動(dòng)脈高壓等。ActRII藥物的藥物類(lèi)型也比較多元化，涉及抗體類(lèi)融合蛋白、單特異性抗體和雙特異性抗體。

       研發(fā)進(jìn)度上，在研ActRII藥物大多處于臨床前階段。Elritercept和Bimagrumab進(jìn)展較快，已進(jìn)入臨床III期階段。其中Elritercept（KER-050）是一種工程化配體陷阱，由ActRIIA的修飾配體結(jié)合域與人類(lèi)抗體Fc結(jié)構(gòu)域部分融合組成。

       2021年12月，翰森制藥與Keros Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議，獲得KER-050的大中華區(qū)權(quán)益，翰森制藥將支付2000萬(wàn)美元預(yù)付款以及1.705億美元里程碑金額，外加兩位數(shù)比例的銷(xiāo)售分成。

       2024 EHA上公布的Elritercept在較低風(fēng)險(xiǎn)MDS患者中開(kāi)展的臨床II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：55.6%的患者在治療的前24周內(nèi)達(dá)到了血液學(xué)改善紅系反應(yīng)（HI-E）和/或輸血獨(dú)立，包括50.0%的高輸血負(fù)擔(dān)患者?；€促紅細(xì)胞生成素（EPO）<500U/L的患者與總體患者相比總緩解率（ORR）更高（60.6% vs 55.6%），且非環(huán)狀鐵粒細(xì)胞（RS） MDS患者中的8周以上輸血獨(dú)立率顯著較高（40% vs 22.2%），特別是在高輸血負(fù)擔(dān)患者中（50% vs 23.1%）。同時(shí)，基線EPO<500U/L的患者中有26例（32%）維持了≥24周的輸血獨(dú)立性。

       數(shù)據(jù)截止時(shí)，輸血獨(dú)立的中位時(shí)間仍未達(dá)到，維持了≥24周的輸血獨(dú)立性患者中仍有16例患者持續(xù)保持輸血獨(dú)立性，11例（11/16）輸血獨(dú)立時(shí)間超過(guò)52周，其中6例在基線時(shí)具有高輸血負(fù)擔(dān)。對(duì)于輸血獨(dú)立患者，F(xiàn)ACIT-疲勞評(píng)分的平均改善在24周內(nèi)超過(guò)了臨床意義閾值，特別是對(duì)于那些輸血獨(dú)立超過(guò)24周的患者，研究觀察到了血紅蛋白和血小板上升。

       安全性方面，97.7%的患者經(jīng)歷了治療期間不良事件（TEAE），大多數(shù)為輕度至中度。最常見(jiàn)的TEAE為腹瀉（27.6%）、疲勞（25.3%）、呼吸困難（20.7%）、頭暈（19.5%）、COVID-19（18.4%）、惡心（18.4%）和貧血（17.2%）。

       Bimagrumab是一種靶向ActRII的人單克隆抗體，禮來(lái)通過(guò)斥資19億美元收購(gòu)Versanis將其納入囊中。Bimagrumab在肥胖或超重2型糖尿病患者中開(kāi)展的臨床II期試驗(yàn)的第48周數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比，Bimagrumab 組受試者總體脂肪減少（-20.5% vs-0.5%）,去脂體重增加（+3.6%vs-0.8%），腰圍減少（-9cm vs +0.5cm），體重減少（-6.5% vs-0.8%）。安全性方面，Bimagrumab組最常報(bào)告的不良事件是輕度腹瀉(41% vs 11%)和肌肉痙攣(41% vs 3%)，其中首次給藥后腹瀉頻率最高，此后逐漸減少。2024年10月，Bimagrumab聯(lián)合替爾泊肽增肌減脂的臨床II期臨床啟動(dòng)。

       Cibotercept（KER-012）處于臨床II期階段。該藥是Keros Therapeutics開(kāi)發(fā)的一款蛋白質(zhì)治療候選產(chǎn)品，由與人類(lèi)抗體Fc結(jié)構(gòu)域部分融合的ActRIIB的修飾配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域組成，其被設(shè)計(jì)用于結(jié)合并抑制包括激活素A和激活素B在內(nèi)的TGF-β配體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而潛在地增加骨骼質(zhì)量。同時(shí)，KER-012介導(dǎo)的對(duì)激活素A和激活素B的抑制也具有增加BMP信號(hào)通路的潛力。目前，Keros正在針對(duì)KER-012開(kāi)展一項(xiàng)探討KER-012聯(lián)合背景療法治療成人肺動(dòng)脈高壓(PAH)的安全性和有效性的研究（NCT05975905）。

       已公布的KER-012在健康絕經(jīng)后婦女中開(kāi)展的臨床I期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比，單次給予KER-012后，受試者中與炎癥和結(jié)構(gòu)重塑通路相關(guān)的血清蛋白發(fā)生了改變，例如纖維化標(biāo)志物MMP-7和MMP-10減少、促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-11減少、抗炎細(xì)胞因子IL-4和IL-35增加，以及巨噬細(xì)胞極化標(biāo)志物MARCO和sCD163增加。此外，接受KER-012的受試者的心臟功能障礙生物標(biāo)志物血清N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）也持續(xù)減少。

       LAE102、STM 434處于臨床I期，其中LAE102是來(lái)凱醫(yī)藥自主研發(fā)的一款針對(duì)ActRIIA的選擇性單克隆抗體，相較Bimagrumab有望提升安全性，公司計(jì)劃將其開(kāi)發(fā)用于治療肥胖和代謝疾病、肺動(dòng)脈高壓等。在臨床前研究中，LAE102已顯示出增加肌肉并減少脂肪的效果。而且，LAE102與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用，可進(jìn)一步減少脂肪，并顯著降低GLP-1受體激動(dòng)劑導(dǎo)致的肌肉流失。2024年上半年，LAE102先后在美國(guó)和中國(guó)獲批臨床，針對(duì)肥胖。2024年6月，該藥在國(guó)內(nèi)針對(duì)超重/肥胖的臨床I期試驗(yàn)完成首例患者給藥。

       此外，來(lái)凱醫(yī)藥圍繞ActRII受體還自主開(kāi)發(fā)兩款候選藥物，即ActRIIB選擇性抗體LAE103和ActRIIA/IIB雙靶點(diǎn)抑制劑LAE123，擬用于肌肉再生及與之相關(guān)的適應(yīng)癥。

       ActRII藥物減重增肌潛力看好，引發(fā)多起合作

       整體來(lái)看，ActRII靶點(diǎn)并未取得巨大成功，但已引起多家藥企重視，并引發(fā)多起交易。

       2023年7月，禮來(lái)斥資19.25億美元收購(gòu)Versanis Bio。Versanis Bio旨在開(kāi)發(fā)一種治療代謝性疾病和肥胖癥的first-in-class療法，其核心產(chǎn)品Bimagrumab是一種結(jié)合激活素II型A和B受體以阻斷激活素和肌肉抑制素信號(hào)傳導(dǎo)的單克隆抗體，目前正在BELIEVE IIb期研究中單獨(dú)進(jìn)行評(píng)估，并與Semaglutide（司美格魯肽）聯(lián)合治療成人超重或肥胖。

       2024年5月，阿斯利康與SixPeaks達(dá)成了一項(xiàng)戰(zhàn)略合作。據(jù)合作協(xié)議，阿斯利康參與A輪融資，并承諾提供包括預(yù)付款和短期付款在內(nèi)的最高8000萬(wàn)美元資金。作為交換，阿斯利康獲得在公司為其主導(dǎo)抗體提交IND申請(qǐng)時(shí)以預(yù)定價(jià)格收購(gòu)SixPeaks的選擇權(quán)。

       SixPeaks致力于開(kāi)發(fā)潛在“first-in-class“和“best-in-class”健康減肥療法，其研發(fā)管線中包含一款旨在保存人體骨骼肌質(zhì)量，靶向激活素（activin）受體IIA/B的抗體。在小鼠模型中進(jìn)行的臨床前研究表明，SixPeaks的主打在研療法無(wú)論是單獨(dú)使用，還是與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用，在保存肌肉質(zhì)量方面可能具有“best-in-class”的潛力。

       而且，SixPeaks還開(kāi)發(fā)出一種與GLP-1肽偶聯(lián)的抗激活素受體IIA/B抗體，這可能成為一種潛在“first-in-class”療法，在最大限度發(fā)揮GLP-1受體激動(dòng)劑介導(dǎo)減重效果的同時(shí)保存肌肉質(zhì)量。

       2024年6月，Supercede Therapeutics與復(fù)旦大學(xué)和華東師范大學(xué)達(dá)成一項(xiàng)全球權(quán)益合作。據(jù)協(xié)議，Supercede Therapeutics將獲得復(fù)旦大學(xué)和華東師范大學(xué)共同研發(fā)的處于臨床前的小分子抗腫瘤惡病質(zhì)肌萎縮、肌少癥和增肌創(chuàng)新藥物全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。據(jù)悉，該藥物是一種新型口服小分子ActRII抑制劑，用于治療肥胖癥。

       縱觀這三項(xiàng)交易，企業(yè)都非?？粗蠥ctRII靶點(diǎn)在減重領(lǐng)域的潛力。與目前大火的GLP-1類(lèi)減重療法相比，ActRII抑制劑在減少脂肪的同時(shí)，還可增加身體的肌肉組成，被認(rèn)為是下一代減肥藥物的“種子選手”。

       總結(jié)

       相較大火的GLP-1靶點(diǎn)，ActRII在減重領(lǐng)域還有很長(zhǎng)的路要走。目前，ActRII領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)并不算激烈，在研藥物也不多，其中Bimagrumab、LAE102在減重領(lǐng)域進(jìn)展相對(duì)較快。期待ActRII藥物早日獲得重大突破，破解目前減肥藥會(huì)使肌肉流失的困局。