系統(tǒng)性硬化?。⊿Sc），又稱硬皮病，是一種以局限性或彌漫性皮膚及內(nèi)臟器官纖維化或硬化為特征的自身免疫性結(jié)締組織病，2018年5月被列入中國(guó) 第一批罕見(jiàn)病目錄。SSc常累及全身多系統(tǒng)，包括胃腸道、心臟、肺、腎等臟器，其中肺部受累是SSc是常見(jiàn)且嚴(yán)重的內(nèi)臟損害之一，主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變（ILD）和肺動(dòng)脈高壓（PAH），這兩者占SSc相關(guān)死亡原因的60%。

       根據(jù)皮膚受累范圍及臨床特點(diǎn)，SSc可分為四型：局限皮膚型SSc、彌漫皮膚型SSc、重疊綜合征和無(wú)皮膚硬化型SSc。

       流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示：SSc的全球總患病率為17.6/10萬(wàn)，發(fā)病高峰年齡在 45~65歲，女性發(fā)病率高于男性，但男性SSc患者往往病情較重，更易出現(xiàn)彌漫性皮膚病變、指端潰瘍和肺動(dòng)脈高壓（PAH），預(yù)后相對(duì)較差。

       SSc治療現(xiàn)狀

       SSc發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括自身免疫學(xué)說(shuō)、血管病學(xué)說(shuō)和膠原合成異常學(xué)說(shuō)等。但由于病因未明，SSc長(zhǎng)期以來(lái)缺乏有效的治療手段。臨床上主要通過(guò)免疫藥物及一些對(duì)癥治療來(lái)控制疾病進(jìn)展，環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春新堿等免疫抑制劑抑制來(lái)免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng)，減輕炎癥和纖維化等病理過(guò)程。硫唑嘌呤等免疫調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，減輕自身免疫反應(yīng)。此外，臨床上還使用非甾體抗炎藥、鈣劑、免疫球蛋白及糖皮質(zhì)激素等對(duì)癥支持來(lái)控制病情。

       2019年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)勃林格殷格翰的Ofev（nintedanib，尼達(dá)尼布）用于延緩系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺?。⊿Sc-ILD）成人患者的肺功能下降。該藥是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子受體、血小板源性生長(zhǎng)因子受體等受體酪氨酸激酶，阻斷對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖、遷徙和轉(zhuǎn)換起關(guān)鍵作用的信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制肺纖維化病變。

       2021年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)羅氏IL-6受體抑制劑Actemra/RoActemra（tocilizumab，托珠單抗）皮下注射液，用于延緩SSc-ILD成人患者肺功能下降的速度。這使Actemra/RoActemra成為FDA批準(zhǔn)的第一款用于治療SSc-ILD的生物療法。

       在研SSc藥物進(jìn)展

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球已出現(xiàn)多款在研SSc新藥，詳見(jiàn)下表。在研SSc新藥作用靶點(diǎn)多樣，且藥物類型也非常多樣化，涉及化藥、單抗、干細(xì)胞療法等。

       具體品種來(lái)看，Anifrolumab是一款首 創(chuàng)Ⅰ型干擾素受體（IFNAR1）拮抗劑，已被批準(zhǔn)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。研究表明，I型干擾素能夠直接影響T細(xì)胞的增殖與活化，因此，Anifrolumab作為一種中和干擾素的藥物，能夠減少SSc患者T細(xì)胞的活化與增值，從而達(dá)到治療SSc的目的。目前，Anifrolumab治療SSc的3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       貝利尤單抗是GSK研發(fā)的一款靶向B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）的單克隆抗體，通過(guò)特異性結(jié)合BLyS抑制B細(xì)胞的存活和增殖，其靜脈注射劑已被批準(zhǔn)成人和兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及活動(dòng)性狼瘡腎炎。

       與靜脈注射相比，貝利尤單抗的皮下注射劑型具有縮短治療時(shí)間和提高治療便利性的潛力。目前，貝利尤單抗皮下注射液正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展一項(xiàng)針對(duì)SSc-ILD成人患者的國(guó)際多中心（含中國(guó)）2/3期研究。

       Amlitelimab由賽諾菲與ImmuNext合作開(kāi)發(fā)，是一種皮下注射的全人源化、非耗竭性單克隆抗體，通過(guò)與OX40L結(jié)合，旨在恢復(fù)促炎及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的免疫穩(wěn)態(tài)，從而有潛力治療許多免疫介導(dǎo)及炎癥性疾病。此外，amlitelimab在抑制T細(xì)胞依賴性炎癥的同時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞的清除，從而潛在避免了免疫抑制的副作用。Amlitelimab被開(kāi)發(fā)用于治療特應(yīng)性皮炎、哮喘、多發(fā)性硬化、化膿性汗腺炎、SSc等自免疾病，其中針對(duì)SSc相關(guān)間質(zhì)性肺疾病（SSc-ILD）的臨床試驗(yàn)處于2期階段。

       BI 685509是一種不依賴一氧化氮的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑，可增加環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）的產(chǎn)生。cGMP升高與血管舒張、血管床中的適當(dāng)內(nèi)皮功能以及抗纖維化、抗增殖和抗炎作用相關(guān)。BI 685509可能針對(duì)導(dǎo)致SSc表現(xiàn)的基礎(chǔ)血管病變和纖維化。目前，BI 685509針對(duì)SSc的臨床試驗(yàn)處于2期階段。

       FT011是一種口服藥物，旨在阻斷GPR68蛋白受體的活性。GPR68是一種特定的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，可介導(dǎo)與炎癥和纖維化相關(guān)的信號(hào)通路，其在健康組織中處于沉默狀態(tài)，但在受傷或患病后被激活。證據(jù)表明：GPR68在導(dǎo)致炎癥和纖維化的多個(gè)下游通路中發(fā)揮作用。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：FT011在改善肺功能和緩解身體殘疾方面表現(xiàn)出顯著療效。2024年7月，F(xiàn)T011被EMA授予孤兒藥資格，用于SSc。

       RY_SW01是一款人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的干細(xì)胞療法。與傳統(tǒng)療法相比，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可以通過(guò)多通路進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，并分泌細(xì)胞因子達(dá)到抗纖維化的作用；安全性方面，不會(huì)引起類似免疫抑制劑帶來(lái)的不良反應(yīng)。2023年8月，RY_SW01治療SSc的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE批準(zhǔn)。

       CABA-201是Cabaletta Bio開(kāi)發(fā)的一款使用4-1BB共刺激信號(hào)的全人源CD19 CAR-T療法，有望成為B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病的潛在治療方法。2024年1月，CABA-201治療SSc的1期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)。2024年3月，該藥被FDA授予治療SSc的孤兒藥資格。

       VUM02是中源協(xié)和自主研發(fā)的冷凍保存型干細(xì)胞制劑，是由經(jīng)篩選的健康新生兒臍帶組織通過(guò)體外分離、擴(kuò)增、收獲、凍存后制備的人臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）候選藥物。 2024年9月，VUM02治療SSc的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE批準(zhǔn)。

       RJMty19是瑞順生物基于人源化CD19-CAR全球?qū)＠_(kāi)發(fā)的一款創(chuàng)新現(xiàn)貨通用型第二代DNT細(xì)胞治療候選藥物被，被開(kāi)發(fā)用藥治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡、復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金巴瘤、CD19陽(yáng)性成人復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和SSc等。今年9月，RJMty19治療SSc的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE批準(zhǔn)。

       此外，Blinatumomab也被開(kāi)發(fā)用于治療SSc。該藥是一種雙特異性抗體結(jié)構(gòu)，通過(guò)結(jié)合T細(xì)胞上的CD3和B細(xì)胞上的CD19，介導(dǎo)T細(xì)胞與B細(xì)胞的相互作用，導(dǎo)致后者被前者破壞。Blinatumomab已被證實(shí)能引起血液腫瘤患者的B細(xì)胞耗竭及免疫球蛋白水平下降。

       2024年6月，來(lái)自德國(guó)慕尼黑大學(xué)附屬醫(yī)院(LMU)血液科的Marion Subklewe等人在《European Journal Of Cancer》雜志上發(fā)表了題為"Application of blinatumomab, a bispecific anti-CD3/CD19 T-cell engager, in treating severe systemic sclerosis: A case study"的案例研究論文結(jié)果顯示：Blinatumomab安全有效，治療過(guò)程中所有劑量下的耐受性良好，SSc患者的癥狀得到有效改善。

       總結(jié)

       整體來(lái)看，近些年罕見(jiàn)病系統(tǒng)性硬化癥（SSc)的治療進(jìn)展有限，最新獲批的兩款藥物--尼達(dá)尼布、托珠單抗也僅被批準(zhǔn)用于延緩系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺?。⊿Sc-ILD）成人患者的肺功能下降，并不能從根上治愈SSc?？v觀在研SSc藥物，其作用靶點(diǎn)非常多樣，這從一定程度上可以看出SSc的發(fā)病機(jī)制并不十分明確。期待在藥企的不懈努力下，SSc治療早日迎來(lái)重大突破。