肺癌是全球最常見的癌癥之一，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占所有病例的80%至85%。非小細(xì)胞肺癌中最常見的驅(qū)動突變之一是EGFR的改變，EGFR是一種控制細(xì)胞生長和分裂的受體酪氨酸激酶。10%-15%的西方患者，40%-50%的亞洲非小細(xì)胞肺癌患者存在EGFR突變。EGFR ex19del 、EGFR L858R突變、EGFR外顯子20 插入突變是最常見的EGFR突變。接受EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療的所有晚期NSCLC和EGFR突變患者的5年生存率低于20%。
EGFR Ex19del或L858R突變患者的5年總生存期（OS）為19%。
而EGFR外顯子20插入突變患者5年總生存期（OS ）僅為8%。
由于疾病進(jìn)展和缺乏治療選擇，一些藥物治療后獲得性耐藥機(jī)制使后續(xù)治療更加困難，25%至39%的患者從未接受過二線治療。
2024年8月20日強(qiáng)生公司宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Rybrevant（Amivantamab，埃萬妥單抗）聯(lián)合Lazcluze（Lazertinib，拉澤替尼）作為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的一線無化療治療藥物。適應(yīng)癥包括經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體（EGFR）19號外顯子缺失或21號外顯子L858R替代突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。這一綠燈為患者提供了一種新的一線治療選擇，后期如產(chǎn)生耐藥性時，還可以進(jìn)一步選擇化療。
作用機(jī)制
Amivantamab-vmjw（Rybrevant®）是一款人源化EGFR/MET雙特異性抗體。它具有多重抗癌的作用機(jī)制，不但能夠阻斷表皮生長因子受體（EGFR）和間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（MET）介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，還可以引導(dǎo)免疫細(xì)胞靶向攜帶激活性和耐藥性EGFR/MET突變和擴(kuò)增的腫瘤。Rybrevant于2021年5月獲得美國FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測發(fā)現(xiàn)EGFR外顯子20插入突變、接受鉑類化療過程中或化療后病情進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成年患者。
Lazertinib（LECLAZA®）是一種口服的第三代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），它是一種腦滲透、不可逆的EGFR-TKI，靶向T790M突變（T790M突變是指EGFR20號外顯子中第790氨基酸位點(diǎn)的蘇氨酸（T）被甲硫氨酸（M）替代），激活EGFR突變Ex19del和L858R，同時保留野生型EGFR。由Yuhan和Janssen Biotech共同開發(fā)，2021年1月，Lazertinib首次獲得批準(zhǔn)，用于治療先前接受過EGFR-TKI治療的EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。
根據(jù)強(qiáng)生公司的說法，兩種藥物的聯(lián)用是第一個也是唯一一個直接針對兩種常見 EGFR突變的多靶點(diǎn)、無化療聯(lián)合方案。
FDA的批準(zhǔn)是基于3期MARIPOSA（NCT04487080）研究的積極結(jié)果，該研究是一項隨機(jī)3期研究，招募了1,074名具有EGFR外顯子19缺失或替換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，將Rybrevant/Lazcluze組合與阿斯利康的Tagrisso（奧西替尼）進(jìn)行頭對頭比較。該研究的主要終點(diǎn)是通過盲法獨(dú)立中央審查（BICR）評估的無進(jìn)展生存期（PFS）。次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、總緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）、第二無進(jìn)展生存期（PFS2）和顱內(nèi)PFS。
該研究顯示，與奧希替尼相比，Rybrevant聯(lián)合Lazcluze降低了30%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。與奧希替尼相比，Rybrevant聯(lián)合Lazcluze的中位緩解持續(xù)時間（DOR）延長了9個月（25.8個月 VS 16.7個月）。
·對于有腦轉(zhuǎn)移病史的患者，聯(lián)合療法與對照藥物組患者的PFS分別為18.3個月與13.0個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低31%。
·對于基線時存在肝轉(zhuǎn)移的患者，聯(lián)合療法與對照藥物組患者的PFS分別為18.2個月與11.0個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低42%。
·在TP53共突變患者中，聯(lián)合療法與對照藥物組患者的PFS分別為18.2個月與12.9個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低35%。
·對于基線時可檢測到循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的患者，聯(lián)合療法與對照藥物組患者的PFS分別為20.3個月與14.8個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低32%。
這些研究結(jié)果表明，與奧希替尼相比，聯(lián)合療法具有臨床意義。
對于MARIPOSA臨床試驗(yàn)中接受Rybrevant與Lazcluze聯(lián)合使用的患者，最常見的不良反應(yīng)（≥20%）是皮疹、指甲毒性、輸液相關(guān)反應(yīng)(Rybrevant®相關(guān))、肌肉骨骼疼痛、水腫、口炎、靜脈血栓栓塞、感覺異常、疲勞、腹瀉、便秘、COVID-19感染、出血、皮膚干燥、食欲下降、瘙癢、惡心和眼部毒性。Rybrevant與Lazcluze聯(lián)合使用觀察到靜脈血栓栓塞事件（VTE）的嚴(yán)重安全信號，應(yīng)在治療的前4個月給予預(yù)防性抗凝治療。
為減少Rybrevant輸液反應(yīng)，2024年6月，強(qiáng)生向美國FDA提交了 Rybrevant®皮下制劑（Amivantamab與重組人透明質(zhì)酸酶組合皮下給藥SC）生物制品許可申請 （BLA），用于所有目前批準(zhǔn)或提交的靜脈注射（IV）Rybrevant®適應(yīng)癥。該申請基于3期PALOMA-3研究，初步結(jié)果顯示，皮下注射（SC）amivantamab五分鐘可使輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR）減少5倍。皮下注射（SC）amivantamab還觀察到更長的OS、PFS和DOR。2024年8月14日，F(xiàn)DA將該申請指定為優(yōu)先審評。
對于初治的EGFR突變晚期NSCLC患者，相比于奧希替尼，Rybrevant聯(lián)合Lazcluze能顯著延緩癥狀進(jìn)展，這再次表明該聯(lián)合方案能更好地控制疾病和相關(guān)癥狀，并且有可能成為一線治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌新標(biāo)準(zhǔn)。然而，此次獲批可能意味著阿斯利康將面臨競爭。
Rybrevant和Tagrisso都靶向抑制表皮生長因子受體（EGFR）基因的特定突變，這是NSCLC的常見靶點(diǎn)。Tagrisso去年的銷售額為58億美元。目前amivantamab還在進(jìn)行各項其他適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，包含治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（包含EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌）患者的2期試驗(yàn)及治療晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的受試者的1b/2期試驗(yàn)等。根據(jù)GlobalData醫(yī)藥情報中心的預(yù)測，Rybrevant將在2030年創(chuàng)造39億美元的銷售額。
為此，阿斯利康也進(jìn)行了奧希替尼的多個聯(lián)用方案推進(jìn)，其中進(jìn)展最快的是聯(lián)合化療方案。2024年6月25日，中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)奧西替尼聯(lián)合化療一線治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），與奧希替尼單藥治療相比，奧希替尼聯(lián)合化療將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了38%，中位PFS延長了8.8個月。
但是相比之下，Rybrevant + Lazcluze為晚期一線治療樹立了新的標(biāo)桿，無化療聯(lián)用的Rybrevant聯(lián)合Lazcluze治療方案更容易被患者接受，有望成為一線EGFR突變的晚期NSCLC患者的治療新選擇。
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