曾經(jīng)的“不可成藥”靶點(diǎn)，如今各大藥企眼中的香餑餑，KRAS的華麗轉(zhuǎn)身從2021年安進(jìn)的Sotorasib登場開始。

       隨后，國內(nèi)藥企的反應(yīng)極其迅速，紛紛快速入局，來自中國的研發(fā)力量幾乎占據(jù)了半壁江山，首 個(gè)國產(chǎn)KRAS抑制劑何時(shí)上市備受矚目。

       歷經(jīng)三年多的等待，信達(dá)生物帶來重磅喜訊，宣布旗下氟澤雷塞（達(dá)伯特）獲得NMPA批準(zhǔn)上市，順利摘得國內(nèi)首 個(gè)KRAS抑制劑桂冠。

       突變類型眾多，首 個(gè)國產(chǎn)從G12C亞型突圍

       RAS基因是一種重要的致癌基因，其突變存在于約30%的人類腫瘤中。KRAS是RAS家族的三個(gè)亞型（KRAS、HRAS和NRAS）之一，且相比于其他兩種RAS亞型更易出現(xiàn)突變，是人類癌癥中最常出現(xiàn)突變的致癌基因之一，研究表明，近90%胰腺癌、30%-40%結(jié)腸癌、15%-20%的肺癌患者體內(nèi)均出現(xiàn)KRAS基因突變。

       因腫瘤組織類型的不同，KRAS的突變體也種類繁多，包括G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等亞型。例如KRAS突變?cè)诜伟┲姓急葹?5%-30%（大多為NSCLC）中，不同類型突變占比不同，其中G12D突變比例約占26%，G12V突變比例約占20.7%，G12C突變比例約占13%。

       在所有KRAS的突變體中，G12C亞型的突變中占并非最大，但卻率先帶領(lǐng)KRAS家族走出“不可成藥”困局，是名副其實(shí)的KRAS家族大功臣，信達(dá)生物也是從G12C切入。

       剛獲批的氟澤雷塞是一款高效口服的KRAS G12C抑制劑，2021年9月，信達(dá)生物以3.12億美元總價(jià)從勁方醫(yī)藥手里引進(jìn)，獲得了氟澤雷塞在中國地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并擁有全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。

       本次氟澤雷塞獲批是基于一項(xiàng)在中國開展的臨床II期單臂注冊(cè)研究（NCT05005234）結(jié)果。該注冊(cè)研究最新結(jié)果于國際學(xué)術(shù)期刊《胸部腫瘤學(xué)雜志》全文發(fā)表，結(jié)果顯示，氟澤雷塞總體耐受性良好。

       截至2023年12月13日，共有116例NSCLC受試者納入分析。獨(dú)立影像學(xué)評(píng)審委員會(huì)（IRRC）評(píng)估的確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）達(dá)49.1%(95%CI:39.7-58.6)；疾病控制率（DCR）達(dá)90.5%(95%CI:83.7,95.2)。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）未達(dá)到。中位無進(jìn)展生存期（PFS）9.7個(gè)月（95%CI:5.6-11.0），中位生存期（OS）尚未達(dá)到。

       氟澤雷塞上市后，信達(dá)生物不僅迎來第11款產(chǎn)品，也成功在暗流涌動(dòng)的KRAS賽道突圍。

       命途多舛，KRAS G12C研發(fā)依舊火爆

       KRAS G12C抑制劑瞄準(zhǔn)的是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）這個(gè)大市場，從目前已上市藥物及在研KRAS G12C來看，幾乎都是以NSCLC作為首 發(fā)適應(yīng)癥。

       目前全球范圍內(nèi)僅有的兩款KRAS抑制劑獲批上市，分別為安進(jìn)的Sotorasib和BMS的Adagrasib，均為KRAS G12C靶向藥物，其中Sotorasib獲批用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，Adagrasib用于治療轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

       不過這兩款KRAS G12C抑制劑上市之后并沒有想象中的如魚得水，Sotorasib在2021年、2022年以及2023年的銷售額分別為0.9億美元、2.85億美元、2.80億美元，遠(yuǎn)低于市場預(yù)期；Adagrasib在2023年Q1-Q3僅僅拿下0.36億美元的銷售額，后被BMS全面接手并商業(yè)化，2024Q1賣出2100萬美元。

       追根究底，Sotorasib與Adagrasib的銷售表現(xiàn)不盡人意，或與這兩款藥物本身的臨床研究數(shù)據(jù)有關(guān)。Sotorasib與adagrasib單藥注冊(cè)性研究顯示，兩款藥物的二線治療NSCLC的客觀緩解率（ORR）在40%上下，中位PFS約為5～6個(gè)月；而NSCLC的其他重要靶點(diǎn)如ALK和EGFR等的靶向藥物的ORR可達(dá)70%以上，PFS超12個(gè)月。

       因此Sotorasib與Adagrasib銷售表現(xiàn)并不能代表整個(gè)KRAS G12C市場的前景，另外，NSCLC是肺癌最常見的病理類型，約占所有肺癌的85%，擁有極其廣闊的市場，目前KRAS G12C抑制劑的研發(fā)依舊熱火朝天。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球大約有70個(gè)以KRAS為靶點(diǎn)的在研項(xiàng)目，有一半以上的試驗(yàn)均圍繞KRAS G12C抑制劑開展，其中進(jìn)入臨床Ⅱ期及以上階段（含上市藥物）的NSCLC適應(yīng)癥相關(guān)的KRAS G12C靶向藥物管線有10條。

       表1 全球在研KRAS G12C抑制劑（部分）

       數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

       在國內(nèi)，除了剛上市的氟澤雷塞，整個(gè)KRAS G12C抑制劑賽道來到爆發(fā)前夜，正大天晴/益方生物的格舒瑞昔已于2023年12月申報(bào)上市，有望于2024年Q4獲批；加科思的戈來雷塞也在2024年5月遞交了上市申請(qǐng)，有望于2025年Q2獲批。

       此外，安進(jìn)的Sotorasib（索托拉西布）目前已在國內(nèi)進(jìn)入治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床階段；BMS的Adagrasib（阿達(dá)格拉西）也正在國內(nèi)開展治療非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌的Ⅲ期臨床。

       信達(dá)生物勝算幾何？

       雖然信達(dá)生物搶先一步，推進(jìn)氟澤雷塞率先突圍，但是除了要面對(duì)大量KRAS G12C追兵的窮追猛打，當(dāng)前國內(nèi)外的KRAS抑制劑賽道正處于一個(gè)快速擴(kuò)張的關(guān)口，除了爆火的靶向KRAS G12C抑制劑，KRAS的其他突變?nèi)鏕12D、泛KRAS抑制劑紛紛到場踢館。

       表2 KRAS G12C、泛KRAS抑制劑在研情況（部分）

       數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

       G12C亞型在所有KRAS突變中占比并不是最大的，還有更為普遍的G12D和G12V突變等，相關(guān)靶向藥物的開發(fā)或?qū)⑶藙?dòng)更大的市場，因此G12D是很多藥企鎖定的一個(gè)大熱方向。

       目前全球靶向KRAS G12D的抑制劑的研發(fā)最高階段為臨床II期，國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥跑得最快，其KRAS G12D抑制劑HRS-4642已進(jìn)入臨床I期，在2023 ESMO年會(huì)上公布了其I期研究的階段性結(jié)果，在已入組的18例受試者中，1例達(dá)到部分緩解（PR），疾病控制率（DCR）77.8%，53.8%的受試者靶病灶縮小。對(duì)于達(dá)到DCR的患者，中位治療持續(xù)時(shí)間為2.4個(gè)月，50%左右的患者仍在接受治療。

       除恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642，還有2款國產(chǎn)KRAS G12D抑制劑已經(jīng)開始嶄露頭角，在臨床前階段就獲得海外玩家的青睞。去年8月，勁方醫(yī)藥與Verastem Oncology合作開發(fā)包括G12D抑制劑GFH375在內(nèi)的3款RAS通路靶向藥，協(xié)議總額超過6.25億美元，目前處在臨床I/II期臨床；去年11月，祐森健恒與阿斯利康就KRAS G12D抑制劑UA022達(dá)成超4億美元合作。

       此外，由于KRAS G12C、KRAS G12D等靶向藥物只能針對(duì)該種突變的癌癥患者，對(duì)于其他突變或者野生型的患者并不適用，因此開發(fā)一款能對(duì)所有KRAS進(jìn)行“通殺”的KRAS抑制劑也被提上日程。

       今年7月，泛抑制劑吹響了進(jìn)擊胰腺癌領(lǐng)域的號(hào)角，Revolution Medicines的Pan-RAS(ON)抑制劑RMC-6236公布了令人振奮的I期數(shù)據(jù)，單藥二線治療KRAS G12X突變胰腺導(dǎo)管癌（PDAC）患者的ORR為27%，疾病控制率達(dá)87%，即將進(jìn)入臨床Ⅲ期。

       整體來說，基于KRAS G12C的國內(nèi)追兵將至，氟澤雷塞的市場獨(dú)占期并不會(huì)太久，同時(shí)KRAS G12D、泛KRAS等不斷崛起，信達(dá)生物未來面臨的競爭并不輕松。

       結(jié)語

       據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，全球KRAS突變陽性藥物市場將快速增長，從2022年的7億美元增長到2030年的148億美元，期間復(fù)合年增長率為47%；預(yù)計(jì)中國KRAS突變陽性藥物市場在藥物獲批后將快速增長，從2024年的6億元增長到2030年的215億元，期間復(fù)合年增長率為82.6%。

       市場前景注定KRAS抑制劑的會(huì)讓諸多企業(yè)著迷，從G12C到G12D，再到Pan-KRAS，圍繞KRAS深耕的開發(fā)方向越來越多元化，競爭將不斷升級(jí)。

       首 個(gè)國產(chǎn)KRAS抑制劑登場值得慶祝，至于信達(dá)生物能走多遠(yuǎn)，誰將成為下一個(gè)突圍者，拭目以待。

       參考資料：

       1、《2023年12月第四周創(chuàng)新藥周報(bào)-附小專題KRAS G12C靶點(diǎn)研發(fā)概況》西南證券

       2、《KRAS G12C抑制劑迎來國產(chǎn)化時(shí)代》藥怪站住

       3、《KRAS抑制劑競速賽：巨頭諾華掉隊(duì)，隱秘戰(zhàn)線暗流涌動(dòng)》CPHI制藥在線