淺談自免疾病新靶點IRAK4進展，拜耳放棄，國內外多家藥企堅守

熱門推薦： IRAK4 , 自身免疫疾病 , KT-474 ,

作者：憶來源：CPHI制藥在線

2024-08-20

IRAK是指在前炎癥細胞因子白細胞介素-1（IL-1）誘導下能和白細胞介素-1受體（IL-1R）相結合的一類絲/蘇氨酸激酶，家族成員包括IRAK1、IRAK2、IRAK4和IRAKM。

IRAK是指在前炎癥細胞因子白細胞介素-1（IL-1）誘導下能和白細胞介素-1受體（IL-1R）相結合的一類絲/蘇氨酸激酶，家族成員包括IRAK1、IRAK2、IRAK4和IRAKM。其中IRAK1、IRAK4在TLR介導的信號通路中起正向調節(jié)作用，IRAK2、IRAKM在TLR介導的信號通路中起負向調節(jié)作用。

關于IRAK4

IRAK4，全稱白細胞介素1受體相關激酶4，是TLR/IL-1R介導的炎癥信號轉導通路下游的關鍵因子。TLRs /IL-1R與配體結合以后，募集MyD88分子，MyD88通過其N末端的死亡結構域進一步募集IRAK4， IRAK4通過自身磷酸化反應，發(fā)揮激酶活性，激活其底物IRAK1， IRAK1 隨即磷酸化，進而活化下游絲氨酸/蘇氨酸激酶TAK1，激活NF-κB及MAPK信號通路，隨后產生促炎細胞因子、趨化因子和破壞性酶，最終導致產生炎癥反應，介導先天性免疫。

此外，研究還發(fā)現(xiàn) IRAK4過表達可以增強LPS誘導的NADPH氧化酶活性，誘導下游的p38 MAPK 的信號轉導（p38 MAPK通路是在轉錄和翻譯階段促炎細胞因子生物合成的關鍵調節(jié)因子）。

IRAK4靶向藥進展

IRAK4被認為是炎癥性疾病和自身免疫性疾病藥物開發(fā)的潛力靶點，目前已有多款靶向藥進入臨床試驗階段，詳見下表。在研IRAK4靶向藥藥物類型多樣，除了小分子化藥（如TQH3821、MY004567、BAY1834845等），還包括PROTAC降解劑（如GS-6791、BGB-45035等）。

IRAK4靶向藥

研發(fā)進度上，在研IRAK4靶向藥最快進入2期臨床。其中KT-474 是一種潛在首創(chuàng)IRAK4降解劑，被開發(fā)用于治療TLR/IL-1R驅動的免疫炎癥性疾病，如特應性皮炎、化膿性汗腺炎、類風濕性關節(jié)炎等。與靶向單一細胞因子的單克隆抗體相比，KT-474旨在更廣泛地阻斷TLR/IL-1R介導的炎癥，通過消除 IRAK4的激酶和支架功能來實現(xiàn)通路抑制。

2020年7月，賽諾菲與Kymera Therapeutics達成多項目戰(zhàn)略合作，聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化IRAK4靶向蛋白降解療法。2023年11月，Kymera Therapeutics宣布KT-474的1期臨床試驗取得積極結果：KT-474對緩解化膿性汗腺炎(HS)和特應性皮炎(AD)患者的疾病負擔和癥狀產生了積極的作用，且在中度至重度疾病患者中觀察到了全身抗炎作用。

MY004567是國內首家申報臨床的IRAK4抑制劑，臨床前研究顯示其與同靶點臨床在研藥物相比，藥代行為更好、藥效更優(yōu)。目前，MY004567針對類風濕關節(jié)炎的2期臨床試驗正在進行中。

BGB-45035等處于1期臨床，它是百濟神州基于其CDAC平臺上研發(fā)的一款靶向IRAK4的蛋白降解劑。公開資料顯示，BGB-45035有潛力誘導更深、更快的IRAK4降解，并比其他同類藥物具有更強的細胞因子抑制作用。2024年6月，評估BGB-45035在健康受試者中單次和多次遞增劑量的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學以及食物效應的1期隨機研究啟動。2024年8月，BGB-45035在國內獲批臨床，治療中重度特應性皮炎。

然而，IRAK4靶向藥的開發(fā)并不順利。拜耳在公布2024年Q1業(yè)績時透露終止Zaberdosertib治療特應性皮炎的2期臨床（Damask研究）。BAY1834845是一款靶向IRAK4的小分子抑制劑。在健康男性受試者中進行的1期研究結果顯示：BAY1834845可以顯著抑制咪喹莫特乳膏誘導的皮膚炎癥反應，也可以顯著降低血清IL-6和TNF-α水平，并抑制C反應蛋白、降鈣素原和IL-8對脂多糖誘導的炎癥反應的應答。

從布局企業(yè)來看，除了國內藥企，多家大型跨國藥企（MNC），尤其是拜耳和吉利德也看好IRAK4靶點的潛力。其中吉利德除了自主開發(fā)，還從外部引進。2023年3月，吉利德行使選擇權，獲得NX-0479（GS-6791）的獨家許可。NX-0479是一種有效、選擇性口服IRAK4降解劑，靶向IRAK4蛋白激酶的支架和激酶功能，以阻斷toll樣受體(TLR)和促炎IL1細胞因子受體家族(IL1Rs)下游的炎癥反應。與激酶抑制劑相比，GS-6791對IRAK4的降解對TLR/IL1Rs信號的抑制更持久、更深。

上述IRAK4靶向藥被開發(fā)用于治療自身免疫性疾病，但IRAK4靶向藥還有望用于治療腫瘤，如Curis公司的Emavusertib（CA-4948）被開發(fā)用于治療急性髓細胞性白血病（AML）和骨髓增生異常綜合征（MDS）。

總結

整體來看，IRAK4靶點治療自身免疫性疾病的潛力已得到初步臨床試驗驗證，不過未來還有很長的路要走。國內外藥企積極開發(fā)IRAK4靶向藥，且研發(fā)方向已開始出現(xiàn)新方向，不再局限于小分子化藥，已開始研發(fā)IRAK4靶向PROTAC降解劑。期待在藥企的不懈努力下，IRAK4靶點可以早日突破重圍。