BDCA2：紅斑狼瘡潛力新靶點，BIIB059已進入3期臨床

熱門推薦： BDCA2 , BIIB059 , 紅斑狼瘡 , 靶向藥 ,

作者：憶來源：CPHI制藥在線

2024-09-09

BDCA2，全稱血液樹突狀細胞抗原2，也稱CLEC4C或CD303，屬于鈣依賴性凝集素家族，是一類含有213個氨基酸的新的二型跨膜糖蛋白，由胞外Ca2+依賴性碳水化合物識別結構域CRD、跨膜區(qū)及較短的胞內(nèi)區(qū)構成，其中CRD可結合半乳糖末端殘基等多種糖基，胞內(nèi)區(qū)可與FcεRIγ結合。

關于BDCA2

BDCA2主要在漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）上表達，而pDC是樹突狀細胞（DC）的一種亞類，通過大量分泌I型干擾素（IFN-I）來激活適應性免疫反應，并在機體抗病毒免疫中起關鍵作用。在免疫應答中，pDC通過TLR7和TLR9來識別病原體相關分子，并產(chǎn)生豐富的干擾素α（IFN-α）。IFN-α是一種強有力的抗病毒干擾素，可以抑制病毒的復制和傳播，并激活其他免疫細胞參與免疫反應。

BDCA2是最新鑒定的pDC表面標記物之一，其胞外部分含有的C型碳水化合物識別域可與甘露糖、葡萄糖或N-乙酰葡糖胺結合，其胞內(nèi)部分能通過FcR γ鏈在B細胞抗原受體樣信號體中發(fā)出信號。BDCA2激活會引發(fā)酪氨酸激酶（Syk）的活化、B細胞連接蛋白（SLP65）的聚集和磷脂酰肌醇特異性磷酯酶（PLCγ2）的活性。而PLCγ2的激活可能導致Ca2+流入并在漿細胞樣樹突狀細胞pDC中起到負調(diào)節(jié)劑的作用。通過BDCA2的信號傳導途徑減少NFKB（核因子κB）的活化，從而抑制IFN-I的產(chǎn)生。

由此可以看出，BDCA2在pDC中可通過抑制干擾素產(chǎn)生，影響免疫應答，進而調(diào)控免疫系統(tǒng)。由于pDC產(chǎn)生IFNα/β被認為是SLE的主要病理生理因素。BDCA2被認為是阻斷SLE產(chǎn)生干擾素α/β的潛力靶點。

除了與SLE發(fā)病有關，BDCA2還在其他多種疾病中發(fā)揮作用，如慢性炎癥、感染性疾病、腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)BDCA2可與丙型肝炎病毒（HCV）顆?；蚋腥炯毎砻娴姆肿咏Y構相互作用，能夠識別病原體并啟動免疫反應。而且，BDCA2還可以識別其他病毒，如 HIV、流感病毒和登革熱病毒等。一旦與病原體結合，BDCA2能夠激活pDC，促使其產(chǎn)生大量的IFN-I，從而抑制病毒的復制和傳播。此外，研究發(fā)現(xiàn)CD4+CD56+血液皮膚腫瘤中的BDCA2表達與腫瘤的特征和生存時間相關。

BDCA2靶向藥進展

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球藥企已研發(fā)出幾款在研BDCA2靶向藥，如BIIB059（Litifilimab）、DB-2304。其中BIIB059是渤健開發(fā)的一款靶向BDCA2的全人源化IgG1單克隆抗體，通過抑制BDCA2減少包括IFN-I在內(nèi)的炎性細胞因子的產(chǎn)生，起到調(diào)節(jié)狼瘡病理機制的重要作用。

2020年11月，渤健宣布BIIB059治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的2期臨床試驗取得積極結果：使用疾病活躍關節(jié)總數(shù)（疼痛和腫脹的關節(jié)總數(shù)）評分，接受BIIB059皮下注射治療的患者在第24周時總關節(jié)計數(shù)顯著減少（p=0.037），達到試驗的主要終點。

此外，BIIB059治療皮膚型紅斑狼瘡（CLE）的2期臨床試驗也已取得積極結果：BIIB059可改善CLE患者的皮膚病活動性，對CLE的治療效果高于安慰劑治療。具體數(shù)據(jù)為：從基線到第16周，衡量皮膚病活動指標的CLASI-A評分的最小二乘平均值（±SE）百分比變化：50mg litifilimab組為-38.8±7.5；150mg litifilimab組為-47.9±7.4；450mg litifilimab組為-42.5±5.5；安慰劑組為-14.5±6.4。

BIIB059是目前進展最快的一款BDCA2靶向藥，其治療CLE和SLE的臨床試驗均已進入3期階段。

DB-2304是映恩生物研發(fā)的一款BDCA2靶向ADC。已公布的概念驗證結果顯示：DB-2304能夠靶點依賴的遞送小分子免疫抑制劑。相較抗BCDA2單抗，DB-2304具有更強的抑制pDC以及外周血細胞IFN-I分泌的能力。除抑制IFN-I分泌外，DB-2304還更能高效廣譜地抑制其它炎癥因子的分泌，并負調(diào)控SLE疾病嚴重性相關的干擾素效應基因組。

此外，三生國健也開發(fā)一款BDCA2抗體。今年8月，該藥在國內(nèi)申報臨床，成為首款申請臨床試驗的國產(chǎn)BDCA2抗體。

總結

目前，BDCA2靶點進展較慢，在研藥物也較少，且主要被開發(fā)用于治療紅斑狼瘡。其中渤健的BIIB059的進展最快，目前已進入3期臨床。此外，除了治療紅斑狼瘡，BDCA2靶向藥還有望用于治療多種疾病，如腫瘤、病毒感染。