GLP-1RA（胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑）是近年來醫(yī)療賽道的現(xiàn)象級(jí)產(chǎn)品。據(jù)公開資料，2023年全球GLP-1RA市場(chǎng)價(jià)值估計(jì)為368億美元，預(yù)計(jì)到2031年將增長(zhǎng)到1380億美元。其中II型糖尿病以及超重/肥胖適應(yīng)癥，為GLP-1RA貢獻(xiàn)了大部分市場(chǎng)份額，也成為諾和諾德和禮來業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力。諾和諾德的司美格魯肽（GLP-1RA）和禮來的替爾泊肽（GIP/GLP-1RA）兩款GLP-1類明星藥物被稱為GLP-1RA“雙雄”，兩者由于在治療糖尿病、肥胖癥等方面的療效優(yōu)勢(shì)，均在全球出現(xiàn)供不應(yīng)求的情況。

       事實(shí)上，除了降糖、減重適應(yīng)癥外，GLP-1RA在其他適應(yīng)癥領(lǐng)域也多有探索，GLP-1RA的“醫(yī)療版圖”拓展到哪一步了？

       MASH

       MASH即代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎，曾名為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）的晚期形式。MASH患者常常伴有脂肪變性、炎癥和肝纖維化，若不及時(shí)治療，可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝衰竭等。

       由于MASH致病機(jī)理太過復(fù)雜，相關(guān)藥物研發(fā)一直挫折重重，GLP-1可能帶來新的希望。

       在今年的歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）年會(huì)上，禮來公布了替爾泊肽在MASH臨床試驗(yàn)中的II期研究結(jié)果。在SYNERGY-NASH II期劑量探索試驗(yàn)中，結(jié)果顯示，共有 157 例患者在治療末期接受了肝臟活檢。實(shí)現(xiàn) MASH 緩解且纖維化未惡化的患者比例在安慰劑組、5 mg 組、10 mg 組和 15 mg 組分別為 9.8%、43.6%、55.5% 和 62.4%。在 155 例完成治療且具有可評(píng)估活檢結(jié)果的患者中，5 mg、10 mg 和 15 mg 組達(dá)到主要終點(diǎn)的比例分別為 51.8%、62.8% 和 73.3%，而安慰劑組為 13.2%（p <0.001）。

       在 MASH 無惡化的前提下，各組中纖維化改善 ≥1 期的患者比例分別為：安慰劑組29.7%，5 mg組54.9%，10 mg 組 51.3%，15 mg組51.0%（p <0.05）。

       SYNERGY-NASH研究取得的積極結(jié)果，為替爾泊肽在MASH中的臨床應(yīng)用奠定了良好的基礎(chǔ)。

       在MASH領(lǐng)域取得突破性結(jié)果的GLP-1產(chǎn)品還有勃林格殷格翰的survodutide，這是一款胰高血糖素（GCG）/GLP-1R雙重激動(dòng)劑，可同時(shí)激活GLP-1和胰高血糖素受體。

       在II期臨床研究中，評(píng)估了survodutide在三種劑量下（2.4mg、4.8mg、6.0mg）治療MASH的安全性和耐受性。結(jié)果顯示，與安慰劑（18.2%）相比，survodutide組有高達(dá)83%的患者在治療48周后取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。另外亞組結(jié)果顯示，接受survodutide治療48周后，有64.5%纖維化F2、F3期患者（中度至晚期疤痕）實(shí)現(xiàn)了纖維化改善，且MASH無惡化，而安慰劑組為25.9%。

       此項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)了survodutide作為成人MASH患者的同類最佳治療藥物的潛力。

       心血管疾病

       心血管疾病和2型糖尿病關(guān)系密切，常合并存在，從而進(jìn)一步增加心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。GLP-1 RA已被證實(shí)具有心血管保護(hù)作用。

       目前替爾泊肽正在進(jìn)行兩項(xiàng)III期研究SURPASS-CVOT。該研究針對(duì)患有2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和超重的患者，研究對(duì)比每周注射一次替爾泊肽與每周一次皮下注射度拉糖肽的效果。該研究于2020年5月啟動(dòng)，將于2024年10月完成，納入12500名受試者。

       腎臟疾病

       慢性腎臟病（CKD）是2型糖尿病的常見并發(fā)癥，約40%的2型糖尿病患者可合并CKD。據(jù)估計(jì)，全球CKD患病率約為9.1%，每年約有120萬人死于CKD。

       諾和諾德開展的FLOW研究是關(guān)于司美格魯肽在治療腎臟結(jié)局的研究，也是GLP-1RA首次將腎臟結(jié)局作為主要研究終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。研究共納入3534例CKD患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)接受司美格魯肽1.0mg或安慰劑治療。2023年10月，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)認(rèn)為FLOW研究中期分析結(jié)果達(dá)到了特定的預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，因此予以提前終止該試驗(yàn)。未來該研究將在司美格魯肽腎臟保護(hù)作用方面提供有力證據(jù)。

       阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）

       阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是全球最常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，其特征是睡眠時(shí)患者上呼吸道完全或部分塌陷，導(dǎo)致呼吸暫?；蚝粑蛔?，并可能導(dǎo)致血氧飽和度降低和/或患者從睡眠中醒來，OSA會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟代謝并發(fā)癥。

       今年4月，禮來公布了替爾泊肽治療OSA的 III期SURMOUNT-OSA研究結(jié)果。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，替爾泊肽組呼吸暫停-低通氣指數(shù)（AHI）平均降低約60%，達(dá)到了主要終點(diǎn)。禮來計(jì)劃在今年年中向FDA和其他全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請(qǐng)。

       阿爾茨海默病

       作為一種確認(rèn)的神經(jīng)遞質(zhì)，GLP-1受體在大腦的許多區(qū)域皆有表達(dá)。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病和2型糖尿病、GLP-1之間存在著千絲萬縷的關(guān)系。

       據(jù)諾和諾德早期進(jìn)行的動(dòng)物研究，顯示了GLP-1與阿爾茨海默病相關(guān)的關(guān)鍵作用，包括改善記憶功能和減少磷酸t(yī)au蛋白積累。尤其是司美格魯肽，已被證明可以減少可能影響認(rèn)知和功能的神經(jīng)炎癥。目前司美格魯肽正在進(jìn)行關(guān)于阿爾茨海默病的III期臨床研究。

       自從GLP-1RA進(jìn)入市場(chǎng)以來，不斷打破行業(yè)記錄。目前還在不斷拓展適應(yīng)癥，那么，GLP-1產(chǎn)品的醫(yī)療版圖有多大，未來還將有哪些驚喜？我們拭目以待。

       主要參考資料：

       1、https://events-distribution.easl.eu/from.storage?image=mIoM6rsplpmkPbT9D4cRMhCdB962jqqPLI0ekg3BGloLb0klBbYoN9dNVhvU-7Oz0.

       2、Boehringer ingelheim’s survodutide shows breakthrough improvement in liver fibrosis with no worsening of MASH in 64.5% of patients with F2 and F3 fibrosis.

       3、The rationale, design and baseline data of FLOW, a kidney outcomes trial with once-weekly semaglutide in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease [J]. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 2023, 38(9): 2041-51.

       4、Novo Nordisk to enter phase 3 development in Alzheimer’s disease with oral semaglutide . Retrieved Dec. 16，2020, from https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/0000353278/000117184320008566/f6k_121620.htm.