國產(chǎn)新一代ADC究竟有多強？

       近期，昱言科技將同類首創(chuàng)ADC藥物FS001的全球權(quán)益，授予法國一家近百年藥企益普生，交易總額10.3億美元（約合人民幣75億元）。

       而這，只是國產(chǎn)ADC出海的冰山一角。

       國產(chǎn)新一代ADC出擊

       益普生（Ipsen）是法國一家成立已有近百年的藥企（成立于1929年），此次引進昱言科技ADC藥物FS001，是益普生今年第二次出手。

       第一次出手是在今年4月，益普生以9億美元引進Sutro Biopharma下一代ROR1靶向ADC藥物STRO-003的全球權(quán)益。ROR1在多種癌癥中高度表達，包括血液瘤和實體瘤，無疑是個必爭的大藥靶點。

       FS001為何受益普生青睞？

       FS001是靶向全新的腫瘤相關(guān)抗原的潛在同類首創(chuàng)（First-in-class）ADC，該抗原在許多實體腫瘤中過表達，并在腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。這意味著，F(xiàn)S001有望成為治療多種類型腫瘤的重要藥物，具有巨大的市場潛力和臨床價值。

       為了充分挖掘這一潛力，昱言科技在ADC結(jié)構(gòu)的優(yōu)化上下足了功夫。畢竟，ADC的精細設(shè)計及合成相當關(guān)鍵，決定著藥物的療效和安全性。

       圖片來源：華泰證券研報

       從結(jié)構(gòu)上看，F(xiàn)S001靶點的選擇和抗體是基于昱言科技獨有的蛋白質(zhì)組學識別平臺發(fā)現(xiàn)的，而ADC技術(shù)來自詩健生物的合作。去年11月，昱言公司就FS001與詩健生物聯(lián)接子-載荷技術(shù)EZWi-Fit®達成開發(fā)合作協(xié)議。

       由于利用了詩健生物開發(fā)的創(chuàng)新、穩(wěn)定、可切割的連接體和非常有效的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)而成，F(xiàn)S001在多種腫瘤模型（包括多藥耐藥癌癥）中顯示出強大的臨床前療效，并具有良好的臨床前安全性。

       目前，F(xiàn)S001正處于臨床前開發(fā)的最后階段。益普生表示，“我們準備啟動I期臨床試驗，將在選定的實體腫瘤類型中評估FS001。”

       據(jù)媒體報道，F(xiàn)S001在結(jié)直腸癌、膽管癌、肺鱗癌等難治癌種當中有著極大的治療潛力和市場前景。昱言科技創(chuàng)始人兼董事長黃超蘭表示，“FS001有潛力作為單一藥物或與標準治療聯(lián)用治療多種癌癥。”

       可見，F(xiàn)S001之所以會被青睞，是由于其作為潛在同類首創(chuàng)ADC，具有廣譜抗癌潛力、獨特的結(jié)構(gòu)設(shè)計以及展現(xiàn)出強大的臨床前療效與安全性等多重優(yōu)勢。

       為何被“掃貨”？

       值得一提的是，F(xiàn)S001并不是首個成功出海的國產(chǎn)新一代ADC藥物。

       尤其今年以來，國內(nèi)藥企的新一代ADC頻頻License out（對外授權(quán)），或與海外藥企達成合作：

       1月，羅氏以超10億美元引進宜聯(lián)生物靶向c-MET的ADC藥物YL211，接著Radiance Biopharma引進百奧賽圖同類首創(chuàng)HER2/TROP2雙抗ADC的全球權(quán)益；

       3月，百奧賽圖與具有先進癌癥免疫療法及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法平臺的ABL Bio達成合作，共同開發(fā)新型雙抗ADC藥物；

       5月，BioNTech斥資超18億美元與宜聯(lián)生物達成新的戰(zhàn)略合作，將獲得利用宜聯(lián)生物TMALIN?ADC技術(shù)平臺開發(fā)針對限定的某幾個前沿創(chuàng)新靶點的ADC產(chǎn)品的獨家選擇權(quán)及相應(yīng)全球獨家許可……

       如果將眼光放得遠一點，近3年國產(chǎn)新一代ADC新藥的對外授權(quán)更是數(shù)不勝數(shù)。而且，還有不少海外授權(quán)潛力大的國產(chǎn)ADC藥物，亟待“伯樂”的賞識。

       圖片來源：國投證券研報

       從整體來看，國產(chǎn)ADC之所以獲得海外藥企頻繁“掃貨”：一方面，是由于MNC巨頭的核心產(chǎn)品面臨專利到期后的銷售下滑風險，急需新產(chǎn)品交接；另一方面在于，隨著國內(nèi)藥企持續(xù)提升內(nèi)部研發(fā)能力，儲備了充足的技術(shù)和候選藥物。

       尤其那些具有更新的靶點和作用機制，以及ADC技術(shù)平臺能力強勁，能持續(xù)產(chǎn)出新藥物分子的藥企，更是海外藥企重點考察的“千里馬”。

       圖片來源：交銀國際研報

       目前，已成功出海的新一代ADC靶點，包括Claudin 18.2、TROP2、B7-H3/B7-H4、Nectin-4、c-Met、HER3和MSLN等，其中有不少靶點高度表達于多個實體瘤，意味著可治療更廣泛的患者群體，市場價值巨大。

       例如，Claudin18.2高表達于胰腺癌、胃癌、食道癌等實體瘤，使得國產(chǎn)Claudin18.2 ADC海外授權(quán)交易連連，包括禮新醫(yī)藥LM-302授予Turning Point、科倫藥業(yè)SKB315授予默沙東、石藥集團SYSA1801授予Elevation、康諾亞CMG901授予阿斯利康、恒瑞醫(yī)藥SHR-A1904授予德國默克。

       尤其作為新技術(shù)方向的雙抗ADC，相比單抗ADC具有多種優(yōu)勢，也達成了重磅BD交易。例如百利天恒就HER3/EGFR雙抗ADC產(chǎn)品BL-B01D1與百時美施貴寶（BMS）達成84億美元合作，打破了中國創(chuàng)新藥出海授權(quán)紀錄。

       一個確定的未來

       新一代ADC之所以受青睞，在于熱門靶點HER2競爭激烈，再入局肯定不是明智選擇，加之還有許多腫瘤存在未被滿足的臨床需求。

       例如，艾伯維以101億美元重金收購ImmunoGen，便是看中靶向FRα的ADC藥物Elahere。FRα在多種實體瘤中過表達，包括卵巢癌、三陰性乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等，而在正常人體組織中表達水平較低，成為極具潛力的抗癌靶點。

       目前，全球僅有ImmunoGen的Elahere于2022年在美國獲批上市，華東醫(yī)藥擁有該藥的中國區(qū)權(quán)益，并已向NMPA遞交上市申請。

       在研管線中，全球僅有不到10款FRαADC藥物處于臨床階段，包括百奧泰的BAT8006、Sutro Biopharma/天士力的Luveltamab Tazevibulin、阿斯利康的AZD5335等，市場競爭并不激烈。

       圖片來源：浙商證券研報

       再比如，美國藥企Day One引進麥科思生物的潛在同類首創(chuàng)資產(chǎn)MTX-13，是一款靶向PTK7的ADC新藥。

       PTK7在食管癌、卵巢癌和內(nèi)膜癌等多種成人癌癥中過表達，且存在于神經(jīng)母細胞瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤等兒科癌癥中。與當前熱門的適應(yīng)癥相比，這些疾病領(lǐng)域無疑顯示出極大的差異化。尤其當前在研的PTK7 ADC管線不多，存在獨特的市場機遇。

       雙抗ADC管線則更為稀缺。

       據(jù)開源證券研報披露，截至2024年6月7日，全球有近20款產(chǎn)品進入臨床，中國有6款產(chǎn)品進入臨床試驗階段，包括百利天恒的EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1、康寧杰瑞的HER3/TROP2雙抗ADC藥物JSKN016和HER2雙抗ADC新藥JSKN003、信達生物的B7-H3/EGFR雙抗ADC藥物IBI3001和IBI3005等。

       其中，進度最快的BL-B01D1已啟動了6項III期臨床試驗，以及近10項II期試驗，有望成為全球首款獲批上市的雙抗ADC藥物；今年5月，康寧杰瑞啟動了JSKN003針對HER2低表達乳腺癌的III期臨床。

       圖片來源：東吳證券研報

       值得一提的是，近日路透社發(fā)文稱，賽諾菲和BMS的雇員透露，這兩家公司都正在中國尋找并購機會。

       ADC作為新型治療手段，與單抗、雙抗相比有著無可比擬的優(yōu)勢，必然是不容忽視的熱門賽道。據(jù)不完全數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020—2023年國產(chǎn)ADC出海頻繁，交易總數(shù)達到29筆，交易總金額高達385.65億美元，遠超國產(chǎn)雙抗和CAR-T，便是最好例證。

       今年4月，Genmab斥資18億美元（約合130億元人民幣）收購普方生物，更是開創(chuàng)了中國第一家ADC公司被收購的里程碑。而普方生物是個不錯的標的，擁有靶向FRα、CD70、PTK7的新一代ADC藥物，以及EGFR/c-MET雙抗ADC藥物。

       未來還會有中國的ADC公司被收購嗎？筆者認為這是一個大概率事件。

       結(jié)語

       國產(chǎn)新一代ADC正以破竹之勢頻繁出海，不斷在全球醫(yī)藥舞臺上亮劍，顯示出強大的市場價值。尤其雙抗ADC藥物BD預(yù)期高漲，前景令人矚目。

       參考資料：

       1.各家公司的財報、公告、官微

       2.《70億天價！又一款中國原創(chuàng)ADC出海！》，求實藥社

       3.華泰證券、國投證券、交銀國際、浙商證券、東吳證券研報