Leqembi：侖卡奈單抗，由衛(wèi)材、渤健聯(lián)合開發(fā)，用于治療由阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。是全球首個(gè)針對(duì)阿爾茨海默?。ˋD）病因源頭的突破性靶向藥物。2023年1月6日，該藥在美國獲得了FDA的快速批準(zhǔn)。2023年8月，日本獲批上市。2024年1月9日 ，Leqembi樂意保®在中國獲批上市。
Donanemab：2024年7月2日，禮來宣布新一代抗抗淀粉樣蛋白β（Aβ）Donanemab（商品名：Kisunla）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病（AD），包括AD所致的輕度認(rèn)知障礙以及輕度AD。2023年10月禮來就阿爾茨海默病新藥Donanemab向CDE提交上市申請(qǐng)，此前NMPA已授予Donanemab治療阿爾茨海默病突破性治療藥物認(rèn)定。
Leqembi：是一種人源化免疫球蛋白G1（IgG1）抗淀粉樣蛋白β（Aβ）單克隆抗體，與Aβ可溶性原纖維高親和力結(jié)合，以中和及清除可溶性β淀粉樣蛋白聚集體。這些聚集體斑塊被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病患者的認(rèn)知障礙和癡呆癥。
Donanemab：是一款與β淀粉樣蛋白（Aβ）亞型N3pG結(jié)合的單抗，能夠與AD患者大腦中沉積中的β淀粉樣蛋白結(jié)合，從而促進(jìn)患者大腦中淀粉樣斑塊的清除。
2022年11月，衛(wèi)材和渤健公布了CLARITY AD 3期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，證明了Lecanemab的積極療效。CLARITY AD研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組的驗(yàn)證性3期研究，納入1795例AD源性輕度認(rèn)知障礙或輕度AD受試者。
研究結(jié)果顯示與安慰劑相比，使用Lecanemab治療18個(gè)月后，患者的認(rèn)知和記憶功能下降的速度減慢了27%，并且在治療6個(gè)月時(shí)，用藥組和對(duì)照組就出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。衛(wèi)材公司曾透露，根據(jù)模型推算，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Lecanemab可以將早期AD患者進(jìn)展為中度的時(shí)間推遲2-3年，但這一結(jié)果還需長期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。
在II期TRAILBLAZER-ALZ研究取得積極結(jié)果后，禮來于2021年10月向FDA遞交了Donanemab的加速批準(zhǔn)申請(qǐng)，但該申請(qǐng)?jiān)?023年1月被FDA回絕。FDA希望看看注冊(cè)性III期研究的數(shù)據(jù)再做決定。2023年5月，禮來宣布Donanemab治療早期癥狀性AD患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。
結(jié)果表明，Donanemab能顯著減緩早期癥狀性AD患者的認(rèn)知功能下降，近一半受試者（47%）在1年內(nèi)沒有疾病進(jìn)展（定義為臨床癡呆評(píng)分沒有下降），而安慰劑組這一比例為29%。此外，這項(xiàng)III期研究有一個(gè)特別之處——額外檢測(cè)了入組患者的tau蛋白水平。tau蛋白沉積與淀粉樣蛋白沉積同為阿爾茨海默病患者的標(biāo)志性特征，通過淀粉樣蛋白水平和tau蛋白水平的雙重限制，可以把關(guān)入組患者的質(zhì)量。
數(shù)據(jù)顯示，Donanemab可將中等tau蛋白水平患者的iADRS（評(píng)估患者的認(rèn)知能力和生活自理能力）評(píng)分下降速度減緩35%，并可將其疾病進(jìn)展至下一階段的風(fēng)險(xiǎn)降低39%。若將高tau蛋白水平的患者合并分析，Donanemab依然保持了一致的效果。值得一提的是，當(dāng)患者達(dá)到預(yù)定的淀粉樣斑塊清除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可以停止用藥。這一點(diǎn)從前并未有相關(guān)藥物可以實(shí)現(xiàn)。
安全性方面，淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）是一種已知針對(duì)淀粉樣蛋白的抗體類會(huì)發(fā)生的副作用。ARIA最常見的表現(xiàn)為大腦區(qū)域的暫時(shí)性腫脹和積液（ARIA-E），并且可能伴有大腦內(nèi)部或表面的小出血點(diǎn)及淺表鐵質(zhì)沉著癥（ARIA-H），有些人可能會(huì)出現(xiàn)頭痛、意識(shí)模糊、頭暈、視力下降、惡心和癲癇發(fā)作等癥狀。ARIA-E的發(fā)生率在Leqembi為12.6%，Ddonanemab為24%。對(duì)于ARIA-H或出血跡象，Leqembi發(fā)生率分別為17.3%和9.0%。Donanemab有31.4%患者出現(xiàn)腦微出血和ARIA-H。從這一點(diǎn)上來說，Leqembi安全性優(yōu)于Donanemab。
輸注相關(guān)反應(yīng)包括流感樣癥狀、惡心、嘔吐和血壓變化。Leqembi輸注反應(yīng)88%發(fā)生在第一次輸注時(shí)，輕度發(fā)生率為56%，中度為44%。Donanemab有8.7%患者出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)，大多為輕度至中度。
4.治療價(jià)格：
在AD領(lǐng)域，多家藥企經(jīng)過無數(shù)次努力都無功而返，Donanemab和 Leqembi的上市為AD疾病的治療提供了新的選擇。
然而，目前抗Aβ單抗只是可以延緩疾病進(jìn)展，且價(jià)格高昂，獲益人群還不夠大。其他進(jìn)入II/III期臨床的AD藥物還有禮來靶向N3pG的淀粉樣蛋白亞型的Remternetug，該藥可以采用皮下給藥等靈活的給藥方案。衛(wèi)材公司抗tau蛋白的單克隆抗體E2814。
此外還有一些小分子藥物如：Annovis Bio的buntanetap、勃林格殷格翰的iclepertin以及BioVie公司的bezisterim（NE-3107）等。未來，希望有更多的藥物上市能讓患者擺脫疾病困擾。
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