阿爾茨海默病（AD）是一種普遍存在的、不斷惡化的神經(jīng)退行性疾病，它導(dǎo)致患者智力受損、精神異常，并喪失社會與生活功能[1]。這種疾病嚴(yán)重影響了患者的認(rèn)知能力和日常生活，已經(jīng)成為我國第五大致命疾病，且發(fā)病率隨著年齡增長而急劇上升。

       據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，至2023年全球范圍內(nèi)已有5500萬AD患者。隨著全球人口老齡化的趨勢，預(yù)計到2050年，這一數(shù)字可能會激增到驚人的1.39億。在我國，流行病學(xué)調(diào)查顯示，60歲以上人口中有約1507萬癡呆患者，其中AD患者約983萬人，另有MCI（輕度認(rèn)知障礙）患者約3877萬人[2]。這無疑為患者、家庭和整個社會帶來了巨大的壓力和沉重的負(fù)擔(dān)。

       我國患有AD的人數(shù)雖然巨大，然而卻長時間地面對著藥物治療資源不足的困境。這主要?dú)w咎于AD的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制和極為嚴(yán)苛的臨床試驗(yàn)審核過程。因此，AD新藥研發(fā)領(lǐng)域一直存在著業(yè)界公認(rèn)的99.6%的最高失敗率[4]，被譽(yù)為藥物研發(fā)的"死亡谷"。目前市場上用于治療AD的藥物，主要作用在于緩解疾病的癥狀，而無法有效地延緩疾病的進(jìn)展。

       這種神經(jīng)退行性疾病涉及到一系列復(fù)雜的生理病理過程，如Aβ沉積、Tau蛋白過度磷酸化、膽堿能系統(tǒng)紊亂、氧化應(yīng)激和神經(jīng)免疫以及神經(jīng)元和突觸的丟失等。傳統(tǒng)的AD藥物主要聚焦于神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的調(diào)節(jié)，代表性的藥物包括卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛和多奈哌齊等盡管這些藥物能夠在一定程度上減緩疾病的進(jìn)展，但它們?nèi)詿o法有效阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。

       值得欣慰的是，近年來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）根據(jù)"加速審評"政策，先后于2021年和2023年批準(zhǔn)了阿杜那單抗（aducanumab）和侖卡奈單抗（lecanemab）。初步臨床結(jié)果表明，這些藥物具備顯著的疾病進(jìn)展延緩效應(yīng)。它們的問市為AD藥物研發(fā)領(lǐng)域帶來了新的希望，但是其臨床效益仍存在一定的局限性。近年來，多種新機(jī)制與新靶點(diǎn)藥物正陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，有望為AD的治療帶來更多的選擇和可能性。

       一、PCNS全票通過，禮來Donanemab獲批在望

       由于致病機(jī)理尚未明確、動物實(shí)驗(yàn)難以準(zhǔn)確模擬以及臨床開發(fā)的復(fù)雜性等諸多難題，AD藥物的研發(fā)一直被視為一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。長期以來，如禮來、輝瑞、羅氏等全球制藥巨頭在投入大量資金和資源對AD新藥進(jìn)行探索時，大多數(shù)項(xiàng)目最終都未能達(dá)到預(yù)期效果，這也使得AD新藥研發(fā)被形容為一個"資金黑洞"。

       直至2023年7月，局面終于迎來了突破。經(jīng)過與衛(wèi)材的共同努力，渤健公司成功開發(fā)出一款針對β-淀粉樣蛋白（Aβ）的AD抗體，即侖卡奈單抗，并順利獲得美國FDA的完全批準(zhǔn)上市，這成為近20年來首款在AD治療領(lǐng)域取得重大突破的療法。此次獲批的主要依據(jù)來源于大型全球Clarity AD臨床試驗(yàn)的Ⅲ期數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在為期18個月的治療周期內(nèi)，相較于安慰劑對照組，所有早期AD患者（包括輕度認(rèn)知障礙MCI和輕度阿爾茨海默病患者）的臨床癡呆癥評分總表（CDR-SB）的下降幅度顯著減少了27%。根據(jù)渤健發(fā)布的2023年財報數(shù)據(jù)，侖卡奈單抗自獲批后，在全球市場的銷售額已接近1000萬美元，展現(xiàn)出良好的市場前景。

       然而，衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默?。ˋD）新藥Leqembi(Lecanemab，侖卡奈單抗），或?qū)⒑芸烀媾R對手禮來Donanemab的"貼身肉搏"。

       在2023年7月，禮來公司向美國食品和藥物管理局（FDA）遞交了關(guān)于其研發(fā)的Aβ單抗藥物Donanemab的新藥上市申請。這款針對阿爾茨海默?。ˋD）治療的藥物，在之前因種種原因未能及時獲準(zhǔn)上市，然而最近的形勢卻發(fā)生了戲劇性的轉(zhuǎn)變。FDA的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會以壓倒性的11:0投票結(jié)果，一致認(rèn)可了禮來的新藥Donanemab在治療早期AD患者中的療效顯著，其帶來的益處遠(yuǎn)超過可能存在的風(fēng)險。這次會議的成果標(biāo)志著Donanemab距離最終的市場準(zhǔn)入僅一步之遙，有望成為又一款能夠有效減緩AD患者認(rèn)知衰退的創(chuàng)新藥物。

       這一進(jìn)展是繼去年7月Donanemab在Ⅲ期臨床研究中取得顯著效果、達(dá)到主要研究終點(diǎn)之后的又一重大突破。全體一致的投票結(jié)果為Donanemab的上市前景注入了強(qiáng)大的信心，業(yè)內(nèi)普遍預(yù)期，這款藥物有可能在不久的未來，緊隨衛(wèi)材/渤健的侖卡奈單抗之后，成為第二個獲美國FDA批準(zhǔn)上市的同類藥物。業(yè)界普遍預(yù)計，在接下來的一到兩個月內(nèi)，美國FDA很可能會對Donanemab做出更為積極的監(jiān)管審批決定，讓患者早日受益于這一創(chuàng)新的治療方案。

       二、Donanemab臨床結(jié)果分析，獲益>風(fēng)險

       Donanemab，這款由禮來精心研發(fā)的藥物，其核心特性在于能夠精準(zhǔn)識別并針對Aβ的N3pG亞型抗體，從而高效清除腦部積聚的淀粉樣斑塊。

       最近，在備受矚目的2023年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上，禮來公司發(fā)布了關(guān)于Donanemab的臨床3期試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果。據(jù)報告顯示，Donanemab在針對阿爾茨海默?。ˋD）的治療上展現(xiàn)出了令人矚目的療效。然而，與此同時，藥物可能帶來的不良反應(yīng)也成為了一個值得深入研究和關(guān)注的潛在風(fēng)險。

       具體來看，這次臨床3期試驗(yàn)的結(jié)果如下：

       （1）對于那些處于輕度認(rèn)知障礙階段的受試者，經(jīng)過長達(dá)76周的Donanemab治療后，他們在阿爾茨海默病綜合評分量表（iADRS）上的評分下降速率得到了顯著的減緩，達(dá)到了驚人的60%。此外，在臨床癡呆癥評分總表（CDR-SB）上，這些受試者的評分下降速率同樣也減緩了約46%。值得一提的是，對于因AD而患上輕度癡呆的受試者，Donanemab在iADRS和CDR-SB上的評分下降減緩效果分別為30%和38%。

       （2）試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Donanemab具有年齡獲益，該藥物在75歲以下的受試者中受益更大。在75歲以下的受試者中，iADRS減緩下降可達(dá)48%，CDR-SB減緩下降可達(dá)45%；但是在75歲以上的受試者中，iADRS減緩下降為25%，CDR-SB減緩下降為29%，整體不如75歲以下受試者組。

       （3）接受Donanemab治療18個月后，Donanemab組所有受試者淀粉樣斑塊平均減少84%，而安慰劑組受試者中僅減少1%。Donanemab以上的臨床3期試驗(yàn)結(jié)果也是FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會支持Donanemab的主要依據(jù)。但是FDA曾推遲了對該藥物的批準(zhǔn)，原因是擔(dān)心該藥物的安全性，下表1為常見的不良反應(yīng)。

       顯而易見，與安慰劑組相比，Donanemab組的受試者在接受治療期間表現(xiàn)出更高的死亡率，這表明使用此藥物存在潛在致命風(fēng)險。此外，值得注意的是，Donanemab組受試者發(fā)生ARIA水腫或積液的幾率也顯著超出安慰劑組的水平。正是這些不容忽視的安全隱患，導(dǎo)致FDA起初并未匆忙批準(zhǔn)Donanemab的上市。然而，如今經(jīng)過審慎評估，F(xiàn)DA以11:0的壓倒性投票結(jié)果確認(rèn)了禮來公司研發(fā)的Donanemab對早期阿爾茨海默患者的治療效果顯著，且利益明顯大于潛在風(fēng)險。這對于禮來公司和其研發(fā)的Donanemab而言，無疑是一個峰回路轉(zhuǎn)、柳暗花明的勝利時刻。

       三、全球在研AD新藥盤點(diǎn)

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)提供的信息，目前在全球范圍內(nèi)，超過700項(xiàng)阿爾茨海默?。ˋD）新藥正在研發(fā)中。在下表2中，我們列出了一些已進(jìn)入臨床3期或更高級別階段的在研藥物。那么，這些藥物中哪些值得我們給予特別的關(guān)注呢？

       Remternetug：Donanemab的"升級版"

       需要格外關(guān)注的一種新興藥物即為Remternetug，它是由知名藥企禮來公司所研發(fā)的一款針對阿爾茨海默?。ˋD）的治療藥物。這款藥物被歸類為新一代N3pG淀粉樣抗體類藥物，實(shí)質(zhì)上可以被視為Donanemab的進(jìn)階版。

       在近期舉辦的2023年阿爾茨海默病與帕金森疾病國際學(xué)術(shù)研討會上，禮來公司對外披露了關(guān)于Remternetug的部分臨床研究成果。根據(jù)公布的數(shù)據(jù)，Remternetug表現(xiàn)出了強(qiáng)大的清除斑塊能力，其效果顯著且令人矚目，預(yù)示著它在未來的治療領(lǐng)域中將擁有廣闊的應(yīng)用前景

       Blarcamesine：認(rèn)知衰退率降低了45%

       Blarcamesine是一款針對Sigma-1的口服小分子藥物，其在緩解神經(jīng)炎癥方面展現(xiàn)出了顯著的效果。據(jù)臨床數(shù)據(jù)表明，在參與Blarcamesine治療的受試者群體中，各項(xiàng)指標(biāo)均有顯著改善：

       1. 超過84%的受試者ADAS-Cog評分實(shí)現(xiàn)0.5分以上的降低，這證實(shí)了藥物對于減緩認(rèn)知衰退的積極作用。

       2. 經(jīng)Blarcamesine治療后，受試者ADAS-Cog認(rèn)知評分的平均降幅達(dá)到4.03分，這進(jìn)一步強(qiáng)化了該藥物在提升受試者認(rèn)知能力方面的有效性。

       3. 經(jīng)過Blarcamesine的治療，功能改善的可能性顯著提升了167%，同時ADCS-ADL評分也實(shí)現(xiàn)了3.5分以上的增長，顯示出藥物在改善患者日常生活能力方面的良好作用。

       4. 與對照組相比，使用Blarcamesine的受試者認(rèn)知衰退率降低了45%，這一結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了該藥物的療效。

       目前，Blarcamesine已經(jīng)完成了NDA申請?zhí)峤唬A(yù)示著其距離正式獲批上市已為期不遠(yuǎn)，未來有望為更多患者帶來希望和治療選擇。

       四、未來展望

       世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病在未來二十年的時間里，有望成為僅次于其他主要致死源的第二大殺手。目前，諸如阿爾茨海默病（AD）和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）等神經(jīng)性疾病，在醫(yī)學(xué)界普遍被認(rèn)為是對藥物治療的貢獻(xiàn)度最低，且臨床實(shí)踐中最難以滿足需求的疾病領(lǐng)域之一。

       據(jù)公開資料，2019年全球中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物市場規(guī)模已達(dá)到驚人的1245億美元，使其位列全球第四大藥物市場業(yè)界普遍預(yù)計，這一市場未來將保持穩(wěn)健的增長態(tài)勢，至2034年，預(yù)計市場規(guī)模將攀升至1721億美元。而在這其中，阿爾茨海默病（AD）的治療領(lǐng)域被看作是尚未被充分挖掘的巨大"金礦"

       與此同時，我國社會正在邁向深度老齡化。根據(jù)國家《人口發(fā)展規(guī)劃（2016-2030年）》的預(yù)測，至2030年，我國總?cè)丝趯⑦_(dá)到約14.5億人，其中60歲及以上的老年人口占比將達(dá)到25%。伴隨而來的不僅是社會人口結(jié)構(gòu)的深刻變革，更值得關(guān)注的是疾病圖譜的改變。特別是以阿爾茨海默病（AD）為代表的老年人患者群體的迅速增長，更凸顯了這一治療領(lǐng)域的緊迫性和重要性

       根據(jù)長江證券的研究報告分析，國內(nèi)針對阿爾茨海默病（AD）的用藥市場規(guī)模有望在不久的將來實(shí)現(xiàn)顯著增長，預(yù)計將于2025年和2030年分別達(dá)到131億元和684億元。盡管AD藥物的研發(fā)一直被視為一個挑戰(zhàn)重重的"黑洞"，但面對如此巨大的市場潛力和患者需求，各大制藥企業(yè)并未止步，而是繼續(xù)在該領(lǐng)域投入大量資源和精力，努力尋找突破。

       總體而言，盡管阿爾茨海默?。?strong>AD）的治療領(lǐng)域充滿挑戰(zhàn)，但它仍然被視為一個充滿希望的藍(lán)海市場，具有巨大的挖掘潛力。目前，針對Aβ機(jī)制的研究領(lǐng)域已積累了較為豐富的管線，而Tau機(jī)制領(lǐng)域也正在逐步取得進(jìn)展。隨著科學(xué)家們對AD病理機(jī)制的深入理解，相信未來會有更多創(chuàng)新和有效的治療方法問世，為患者帶來新的希望，同時也將進(jìn)一步擴(kuò)展AD藥物市場的商業(yè)潛力和發(fā)展空間。

       參考文獻(xiàn)

       [1]10.1001/jama.2023.13239

       [2] https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/results-lillys-landmark-phase-3-trial-donanemab-presented

       [3] 藥渡數(shù)據(jù)