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CPHI制藥在線 資訊 基因療法或?qū)⒐タ私Y(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性

基因療法或?qū)⒐タ私Y(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性

作者:憶  來(lái)源:CPHI制藥在線
  2024-06-20
結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性(BCD)是一種遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病,典型改變?yōu)辄S白色閃光結(jié)晶樣物質(zhì)沉積于視網(wǎng)膜,伴有視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層萎縮,嚴(yán)重危害視力。

       結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性(BCD)是一種遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病,典型改變?yōu)辄S白色閃光結(jié)晶樣物質(zhì)沉積于視網(wǎng)膜,伴有視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層萎縮,嚴(yán)重危害視力。

       BCD患者通常20-30歲出現(xiàn)夜盲,隨病情進(jìn)展中心視力逐漸下降,大部分患者約40歲左右因視力嚴(yán)重下降和視野縮窄成為法定盲人。目前,針對(duì)BCD的基礎(chǔ)和臨床研究都較為匱乏,全球還沒(méi)有批準(zhǔn)任何BCD有效療法。

       研究發(fā)現(xiàn),BCD由CYP4V2基因突變所致,呈常染色體隱性遺傳。CYP4V2基因編碼一種ω3-多不飽和中鏈脂肪酸羥化酶,在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)中高表達(dá),參與脂肪酸代謝。而CYP4V2基因突變會(huì)破壞脂質(zhì)代謝和RPE介導(dǎo)的脂質(zhì)再循環(huán),從而損害光感受器膜盤再生,導(dǎo)致光感受器損傷,最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì),目前全球已出現(xiàn)幾款在研BCD療法,如ZVS101e、VGR-R01和NGGT001。這幾款藥物均屬于基因療法,其中ZVS101e進(jìn)展相對(duì)較快,即將進(jìn)入3期臨床。

全球部分在研BCD療法

       ZVS101e:喜獲突破性療法,即將啟動(dòng)3期臨床

       ZVS101e是中因科技開發(fā)的一款基因替代治療藥物,其所含治療載體對(duì)視網(wǎng)膜細(xì)胞有特殊嗜性,注射入患者視網(wǎng)膜下腔后,可高效感染視網(wǎng)膜的RPE,并在RPE細(xì)胞中特異性表達(dá)CYP4V2蛋白,彌補(bǔ)由于基因突變導(dǎo)致的蛋白功能缺失,從而對(duì)BCD患者的視網(wǎng)膜功能恢復(fù)起到有效治療作用。研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)(IIT)研究結(jié)果顯示:ZVS101e具有良好的安全性和有效性。2021年8月,該療法被FDA授予治療BCD的孤兒藥資格。2024年6月,該療法被CDE納入突破性治療品種,用于治療BCD。

       目前,ZVS101e已完成1/2期臨床試驗(yàn),即將進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段。Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表的ZVS101e治療BCD的單臂、開放標(biāo)簽、探索性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示:ZVS101e治療后受試者最早術(shù)后2周出現(xiàn)視力改善,并維持至少1年。術(shù)后180天和365天,治療眼最佳矯正視力(BCVA)平均較基線提高9.0和11.0個(gè)字母。術(shù)后365天,80%的受試者BCVA較基線提升,其中40%的受試者提高≥15個(gè)字母,具有顯著的臨床意義。這表明ZVS101e不僅可以阻止BCD患者的視力下降,還可逆轉(zhuǎn)患者進(jìn)行性惡化的自然病程。此外,試驗(yàn)中患者的微視野平均光敏感度、視覺(jué)功能問(wèn)卷(VFQ-25)等有效性指標(biāo)也有改善趨勢(shì)。

       安全性方面,隨訪180-365天期間出現(xiàn)的絕大多數(shù)不良事件是輕度或中度,且大多數(shù)與手術(shù)或口服激素相關(guān),未觀察到藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件及免疫毒性相關(guān)不良事件。

       VGR-R01:首個(gè)獲批臨床的BCD治療藥物,1/2期臨床數(shù)據(jù)積極

       VGR-R01是天澤云泰自主研發(fā)的針對(duì)CYP4V2基因突變導(dǎo)致的BCD的基因治療產(chǎn)品,其作用原理是一種基因替代療法,通過(guò)視網(wǎng)膜下腔注射給藥,AAV衣殼蛋白介導(dǎo)RPE細(xì)胞的轉(zhuǎn)導(dǎo),將基因表達(dá)盒遞送至細(xì)胞核。VGR-R01表達(dá)盒以游離DNA的形式存在,在RPE細(xì)胞表達(dá)CYP4V2蛋白,從而重建細(xì)胞的脂肪酸羥化酶活性。

       2022年11月,VGR-R01在國(guó)內(nèi)獲批臨床,成為全球首個(gè)獲得臨床試驗(yàn)許可的BCD治療藥物。2024年5月,天澤云泰在美國(guó)基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)(ASGCT)年會(huì)上口頭公布的VGR-R01治療BCD的1/2期臨床試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)表明:視網(wǎng)膜下注射VGR-R01能夠顯著改善患者視力或增強(qiáng)昏暗環(huán)境下的功能性視力,達(dá)到矯正視力損害或保護(hù)殘余視覺(jué)功能的積極效果。

       具體數(shù)據(jù)為:截至2024年3月,低、中、高劑量組患者分別隨訪6~9個(gè)月時(shí),目標(biāo)眼BCVA與基線相比分別改善了0.267、0.422、0.547logMAR,相當(dāng)于分別提高13、21和27個(gè)ETDRS字母;66.7%受試者目標(biāo)眼BCVA有顯著改善,即降低≥0.3logMAR,相當(dāng)于提高15個(gè)ETDRS字母;其中4例受試者基線時(shí)無(wú)法看清視力表上的字母,但在術(shù)后顯著提高,最多能識(shí)別40個(gè)字母。此外,低、中、高劑量組目標(biāo)眼多亮度移動(dòng)測(cè)試(MLMT)評(píng)分平均變化約1~2分,其中41.7%受試者有顯著改善(提高≥2分)。

       安全性方面,VGR-R01具有良好的耐受性和安全性。試驗(yàn)中無(wú)劑量限制性毒性和與藥物相關(guān)的SAE發(fā)生。4例受試者有眼部炎癥,經(jīng)研究者評(píng)估可能與VGR-R01相關(guān),嚴(yán)重程度均為1-2級(jí),治療后未影響B(tài)CVA的改善。

       NGGT001:已申報(bào)臨床

       NGGT001是諾潔貝生物研發(fā)的一款治療BCD的創(chuàng)新性基因治療藥物,它是一款基于rAAV2的基因療法,通過(guò)表達(dá)密碼子優(yōu)化的人CYP4V2用于治療BCD。

       在BCD相關(guān)細(xì)胞模型中,由NGGT001介導(dǎo)的CYP4V2表達(dá)有效地挽救了由CYP4V2突變引起的表型缺陷,表現(xiàn)出恢復(fù)自噬流活性,減少脂質(zhì)積累和保持細(xì)胞活力,提供了通過(guò)CYP4V2基因增強(qiáng)恢復(fù)功能的治療理念。

       在野生型小鼠和Cyp4v3敲除小鼠模型中,視網(wǎng)膜下單次注射NGGT001,在眼室內(nèi)實(shí)現(xiàn)了CYP4V2蛋白的穩(wěn)定載體轉(zhuǎn)導(dǎo)和長(zhǎng)期表達(dá)。在成年食蟹猴視網(wǎng)膜下注射單劑量NGGT001,視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜組織中觀察到穩(wěn)健的載體分布和持續(xù)的CYP4V2 mRNA表達(dá),且在13周的毒理學(xué)研究中,顯示NGGT001通過(guò)視網(wǎng)膜下給藥耐受性良好。

       2023年7月,NGGT001治療BCD的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理。

       總結(jié)

       整體來(lái)看,在研BCD療法較少,且均屬于基因療法。但根據(jù)目前進(jìn)度,BCD治療很快將迎來(lái)曙光,中因科技的ZVS101e有望率先出線。不過(guò),基因療法的普及性大多受困于價(jià)格,企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)也要在定價(jià)方面慎重考慮。

       

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