醛固酮是人類腎上腺皮質(zhì)球狀帶區(qū)域分泌的一種鹽皮質(zhì)激素，通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟對(duì)鈉離子的重吸收，維持水鹽平衡。過(guò)量的醛固酮不適當(dāng)?shù)丶せ铥}皮質(zhì)激素受體，會(huì)增加血漿體積，導(dǎo)致血壓升高。此外，醛固酮水平過(guò)高會(huì)造成心肌及血管間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心室和血管重構(gòu)，誘發(fā)白細(xì)胞浸潤(rùn)造成及冠脈和心肌損傷、心律失常。
醛固酮合成酶（AS，由CYP11B2基因編碼) 控制醛固酮的合成，幾十年來(lái)一直是治療高血壓的藥理學(xué)靶點(diǎn)。但由于產(chǎn)生醛固酮的酶和產(chǎn)生皮質(zhì)醇的酶有93%是相同的，高選擇性醛固酮合成酶的研發(fā)一直沒(méi)有突破性進(jìn)展。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球藥企已研發(fā)出幾款醛固酮合成酶抑制劑（詳見(jiàn)下表），這幾款藥物主要被開(kāi)發(fā)用于治療難治性高血壓以及慢性腎臟病，其中三款已進(jìn)入3期臨床。
具體品種上，BI 690517是一種新型強(qiáng)效的醛固酮合成酶抑制劑，其設(shè)計(jì)具有高選擇性，可潛在減緩慢性腎病（CKD）患者的腎損害進(jìn)展并減少心血管事件。
已公布的BI 690517治療CKD的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：無(wú)論是否聯(lián)合SGLT2抑制劑，BI 690517均可降低蛋白尿，且安全性良好。此外，無(wú)論是否聯(lián)合恩格列凈治療，BI 690517均可顯著降低血漿醛固酮水平。
具體數(shù)據(jù)為：14周時(shí)，在恩格列凈為背景治療基礎(chǔ)上，10 mg BI 690517治療組經(jīng)安慰劑校正后首次晨尿的尿白蛋白/肌酐比值（UACRFMV）中位值降幅度高達(dá) -39.5%，其中高達(dá)70%患者實(shí)現(xiàn)UACRFMV降幅≥30%；而在未聯(lián)合恩格列凈治療組中，BI 690517最高可使51%患者實(shí)現(xiàn)UACRFMV降幅≥30%。
Baxdrostat是一種小分子高選擇性醛固酮合酶抑制劑，能夠高選擇性抑制醛固酮合成酶，而不會(huì)阻斷鹽皮質(zhì)激素受體，被開(kāi)發(fā)用于治療難治性高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥（Spark-PA）以及慢性腎?。–KD）合并高血壓。
臨床前和1期研究表明，與皮質(zhì)醇合成酶相比，Baxdrostat對(duì)醛固酮合成酶具有非常高的選擇性（100:1），多個(gè)劑量水平的baxdrostat可降低血漿醛固酮水平，但不降低皮質(zhì)醇水平。而且，Baxdrostat安全性、耐受性良好，半衰期支持每日一次給藥。
已公布的Baxdrostat治療難治性高血壓的2期臨床研究BrigHTN結(jié)果顯示：Baxdrostat可劑量依賴性的降低難治性高血壓患者的血壓和血醛固酮水平。
值得一提的是，Baxdrostat由CinCor Pharma開(kāi)發(fā)，2023年1月阿斯利康斥資18億美元收購(gòu)CinCor Pharma將Baxdrostat納入囊中。阿斯利康積極探索Baxdrostat聯(lián)合SGLT2抑制劑達(dá)格列凈（dapagliflozin）的治療潛力，目前該組合療法用于延緩CKD合并高血壓成人患者腎功能下降的3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)。
Lorundrostat（MLS-101）一種高選擇性、強(qiáng)效醛固酮合酶抑制劑，2020年Mineralys Therapeutics從Mitsubishi Tanabe獲得該藥的授權(quán)。
已公布的Lorundrostat治療難治性高血壓的2期臨床研究Target-HTN結(jié)果顯示：每天口服一次loundrostat可使難治性高血壓患者的血壓顯著降低。
具體數(shù)據(jù)為：在意向性治療群體中，12.5 mg、50 mg和100mg治療組患者經(jīng)安慰劑調(diào)整的收縮壓下降水平分別為1.4 mmHg（未達(dá)統(tǒng)計(jì)顯著水平）、9.7 mmHg（p=0.010）和7.9 mmHg（p=0.037）。而且，肥胖患者服用lorundrostat后血壓下降幅度更大：對(duì)于BMI≥30 kg/m2的高血壓患者，與安慰劑相比，50 mg和100mg lorundrostat治療組患者的收縮壓分別降低16.7 mmHg (p=0.002)和12.3 mmHg (p=0.030)。在亞群分析中，當(dāng)患者同時(shí)使用噻嗪類利尿劑作為背景治療時(shí)，loundrostat療效更為顯著，12.5 mg、50 mg和100mg治療組經(jīng)安慰劑調(diào)整的收縮壓下降水平分別為5.3 mmHg（未達(dá)統(tǒng)計(jì)顯著水平）、13.2 mmHg（p=0.010）和11.4 mmHg（p=0.028）。此外，loundrostat也可降低患者的舒張壓、24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓、夜間收縮壓等。
JX09是新一代高選擇性醛固酮合成酶抑制劑，臨床前研究結(jié)果顯示其能高效抑制醛固酮合成酶，并極少與機(jī)體內(nèi)的同源酶發(fā)生作用，降低該抑制劑對(duì)皮質(zhì)醇路徑的影響。
2023年2月，箕星藥業(yè)通過(guò)收購(gòu)PhaseBio獲得PB6440的全球權(quán)益。2024年2月，該藥在澳大利亞開(kāi)展的1期臨床試驗(yàn)首例受試者成功給藥。
總結(jié)
整體來(lái)看，在研醛固酮合成酶抑制劑并不多，但同靶點(diǎn)間藥物間競(jìng)爭(zhēng)激烈，三款處于3期臨床，目前無(wú)法預(yù)測(cè)誰(shuí)將率先出線。此外，醛固酮合成酶抑制劑除被開(kāi)發(fā)作為單藥療法，還有望聯(lián)合SGLT2抑制劑、噻嗪類利尿劑等藥物治療慢性腎臟病、難治性高血壓等。
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