家族性乳糜微粒血癥綜合征(FCS)，也被稱(chēng)為Ⅰ型原發(fā)性高脂蛋白血癥(T1HLP)或脂蛋白脂肪酶缺乏癥(LPLD)，是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病。FCS通常由多種單基因（如LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5或LMF1）的功能缺失突變或復(fù)合/雙重雜合突變引起，從而使LPL的活性下降或功能缺失，導(dǎo)致血漿中乳糜微粒(CM)濃度升高和高三酰甘油血癥(HTG)。乳糜微粒是腸細(xì)胞在吸收后狀態(tài)下合成和分泌的富含TG的脂蛋白。

       FCS多始于兒童期、青少年期或成年早期，主要臨床特征包括急性發(fā)作性腹痛、乏力、皮膚黃色瘤、肝脾腫大、視網(wǎng)膜脂質(zhì)癥、反復(fù)發(fā)作急性胰腺炎(AP)及神經(jīng)癥狀，如易怒、記憶喪失和抑郁，嚴(yán)重者影響患者的生活質(zhì)量。

       FCS治療現(xiàn)狀

       FCS治療目的包括降低發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)、減輕因血漿TG水平升高相關(guān)的短期臨床癥狀。由于FCS患者缺乏分解代謝脂肪的能力，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)降脂藥物反應(yīng)不佳。

       目前，全球獲批治療FCS的藥物有限，僅有Glybera(alipogene tiparvovec) 和Waylivra（volanesorsen）。其中Glybera（alipogene tiparvovec）是UniQure公司開(kāi)發(fā)的一款A(yù)AV基因療法，其以AAV為載體將治療基因LPL轉(zhuǎn)導(dǎo)入肌細(xì)胞，從而使相應(yīng)的細(xì)胞能夠產(chǎn)生一定數(shù)量的脂蛋白脂酶，起到緩解疾病的作用。2012年11月，Glybera在歐盟被批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)格限制脂肪飲食卻仍然發(fā)生嚴(yán)重或反復(fù)胰腺炎發(fā)作的FCS。但由于定價(jià)太高、市場(chǎng)需求受限等因素，2017年Glybera退市。

       Waylivra是Akcea和Ionis公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款反義寡核苷酸（ASO）藥物，旨在減少ApoC-III的產(chǎn)生（ApoC-III是載脂蛋白C家族中含量最豐富的一類(lèi)，主要在肝臟中合成，是血清TG的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子），2019年5月在歐盟被批準(zhǔn)輔助飲食控制，用于治療對(duì)飲食控制和降甘油三酯療法一直控制不佳、存在胰腺炎高風(fēng)險(xiǎn)的成人FCS。

       已公布的Waylivra針對(duì)FCS的3期臨床試驗(yàn)APPROACH（NCT02211209）數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比，volanesorsen能顯著降低FCS患者的甘油三酯（TG）水平（76.5% Vs 17.6%）。

       除了獲批治療FCS，Waylivra在巴西還被批準(zhǔn)用于治療家族性部分脂肪營(yíng)養(yǎng)不良(FPL)，成為全球首個(gè)獲批治療FPL的藥物。不過(guò)，Waylivra在美國(guó)進(jìn)展不順，F(xiàn)DA處于安全性考慮，曾拒絕批準(zhǔn)其治療FCS。

       在研FCS藥物研究進(jìn)展

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球還有幾款在研FCS新療法，詳見(jiàn)下表。這幾款藥物均作用于apoC-III，且部分藥物進(jìn)入臨床后期。

       全球部分在研FCS療法

       資料來(lái)源：公開(kāi)資料

       Olezarsen：3期臨床成功，即將申請(qǐng)上市

       Olezarsen是一種新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）結(jié)合的反義寡核苷酸，靶向肝臟APOC III mRNA，選擇性地抑制APOC III的合成。2023年1月，該藥被FDA授予治療FCS的快速通道資格。

       2023年9月，Ionis公司宣布Olezarsen治療FCS的3期臨床試驗(yàn)Balance取得積極結(jié)果，達(dá)到主要療效終點(diǎn)，能夠顯著改善患者的甘油三酯水平，同時(shí)展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。Balance試驗(yàn)是一項(xiàng)全球、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共入組66例成人FCS患者，研究中患者按1:1:1比例隨機(jī)皮下注射50、80mg Olezarsen或者安慰劑，每4周1次，持續(xù)53周。

       研究數(shù)據(jù)顯示：6個(gè)月時(shí)，80mg Olezarsen治療組患者的甘油三酯水平較安慰劑組顯著降低（p=0.0009）；12個(gè)月時(shí)，80mg Olezarsen治療組患者的甘油三酯水平持續(xù)改善。而且，與安慰劑相比，80mg Olezarsen治療組患者急性胰腺炎事件減少了100%（Olezarsen組0例，安慰劑組11例）。接受Olezarsen 80mg治療后，apoC-III也減少75%以上。不過(guò)，50mg Olezarsen治療組在降低甘油三酯的主要終點(diǎn)方面并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

       基于該研究結(jié)果，Ionis公司計(jì)劃于2024年向FDA以及歐盟提交Olezarsen 治療FCS的新藥申請(qǐng)。

       ARO-APOC3：獲FDA通道資格，可3個(gè)月給藥一次

       ARO-APOC3是一種皮下給藥、靶向ApoC-III的小干擾RNA（siRNA）藥物，通過(guò)特異性靶向和沉默APOC-III mRNA，減少肝臟內(nèi)apoC-III的生成，使VLDL和乳糜微粒殘留物更好地清除。2019年7月，ARO-APOC3被FDA授予治療FCS的孤兒藥資格。2023年3月，該療法又被FDA授予快速通道資格，用于降低FCS成年患者的甘油三酯。

       2021年AHA（美國(guó)心臟協(xié)會(huì)）上公布的1/2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：在FCS患者中，ARO-APOC3可將甘油三酯水平降低91%。目前，該藥針對(duì)FCS的3期臨床試驗(yàn)PALISADE正在進(jìn)行，關(guān)鍵數(shù)據(jù)今年上半年有望讀出。此外，該藥還有一個(gè)很大優(yōu)勢(shì)，給藥間隔比較長(zhǎng)，只需每3個(gè)月或6個(gè)月打一針，就可以有效控制血脂。

       VSA001：中國(guó)3期臨床試驗(yàn)完成入組

       VSA001是靶向ApoC-III的siRNA藥物，2023年9月被CDE納入突破性治療品種，用于降低FCS成人患者的甘油三酯水平。2024年1月，維亞臻宣布VSA001已順利完成中國(guó)FCS 3期臨床試驗(yàn)超過(guò)36例全部患者入組，并計(jì)劃于2025年第一季度完成該臨床試驗(yàn)的全部終點(diǎn)評(píng)價(jià)，以支持后續(xù)的新藥注冊(cè)上市申請(qǐng)。

       不過(guò)考慮到維亞臻是由Arrowhead與維梧資本聯(lián)合創(chuàng)立，且與Arrowhead建立了長(zhǎng)期合作關(guān)系。筆者推測(cè)VSA001可能就是從Arrowhead引進(jìn)的ARO-APOC3。

       RBD5044：我國(guó)藥企研發(fā)，1期試驗(yàn)已啟動(dòng)

       RBD5044基于瑞博生物RIBO-GalSTAR? 肝靶向遞送技術(shù)開(kāi)發(fā)的一款旨在治療高甘油三酯血癥的GalNAc綴合siRNA藥物，可以抑制肝細(xì)胞ApoC-III表達(dá)，上調(diào)脂蛋白脂肪酶和肝細(xì)胞受體介導(dǎo)的殘余顆粒攝取，促進(jìn)富甘油三酯脂蛋白（TRLs）上甘油三酯（TGs）的水解，實(shí)現(xiàn)降低血液中TG水平的目標(biāo)。

       非臨床安全性和有效性研究數(shù)據(jù)顯示，RBD5044具有潛在同類(lèi)領(lǐng)先的有效性和較長(zhǎng)藥效持續(xù)時(shí)間。2022年11月，RBD5044在澳大利亞的首次人體臨床試驗(yàn)啟動(dòng)。

       總結(jié)

       作為一種罕見(jiàn)病，家族性乳糜微粒血癥綜合征(FCS)治療領(lǐng)域幾近空白，曾獲批的Glybera因定價(jià)高等因素撤市，Waylivra僅在部分國(guó)家和地區(qū)獲批上市。FDA因Waylivra在臨床試驗(yàn)中存在血小板減少和出血相關(guān)的安全性，拒絕批準(zhǔn)其上市申請(qǐng)。不過(guò)，罕見(jiàn)病雖然患者群體相對(duì)較小，但藥企并未放棄FCS領(lǐng)域新藥的研發(fā)。

       在研FCS藥物幾乎均作用于ApoC-III靶點(diǎn)，其中Olezarsen進(jìn)展最快，3期臨床已取得積極結(jié)果，預(yù)計(jì)今年將申請(qǐng)上市。此外，罕見(jiàn)病藥物大多定價(jià)太高，如何惠及更多罕見(jiàn)病患者也是藥企和監(jiān)管部門(mén)需要考慮的點(diǎn)。