結(jié)直腸癌，又稱大腸癌，是原發(fā)部位在結(jié)腸和直腸部位的惡性腫瘤的總稱。據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）公布的2022年全球癌癥負(fù)擔(dān)最新數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌全球發(fā)病率排名第三，2022年新增193萬例，死亡率排名第二，2022年死亡90.4萬例。
MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌治療現(xiàn)狀
微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）是一種因錯配修復(fù)基因缺陷（dMMR）導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性的形式，與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。MSI-H/dMMR在不同瘤種的發(fā)生率不同，在子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌中發(fā)生率最高，其中結(jié)直腸癌中MSI-H/dMMR的發(fā)生率達(dá)12%～15%。由于MSI-H/dMMR具有高突變率、淋巴細(xì)胞浸潤多和免疫檢查點(diǎn)蛋白高表達(dá)的特點(diǎn)，MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌通常較難從常規(guī)化療中獲益，且預(yù)后較差。
免疫療法是MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌治療的希望。目前全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)多款免疫療法治療MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌，其中Opdivo（納武利尤單抗）于2017年8月被FDA批準(zhǔn)用于治療12歲及以上氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后疾病進(jìn)展的MSI-H/dMMR型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。此外，Opdivo還于2018年7月被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合Yervoy（伊匹木單抗）用于治療12歲及以上、使用氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后進(jìn)展的MSI-H/dMMR型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。
Keytruda（帕博利珠單抗）于2020年6月被FDA批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR型不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的一線治療，成為FDA批準(zhǔn)的第一個單藥一線治療MSI-H /dMMR結(jié)直腸癌的PD-1抑制劑。
恩維達(dá)（恩沃利單抗）于2021年11月在國內(nèi)被NMPA批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR型成人晚期實(shí)體瘤，包括既往經(jīng)過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期結(jié)直腸癌以及既往治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且無滿意替代治療方案的其他晚期實(shí)體瘤。
此外，斯魯利單抗、替雷利珠單抗和普特利單抗均被批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR型實(shí)體瘤的二線及以上治療，這其中也包括結(jié)直腸癌。
整體來看，上述免疫療法絕大部分被批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌的二線及以上治療，MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌一線治療僅有Keytruda（帕博利珠單抗）。已公布的評估帕博利珠單抗單藥對比標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療MSI-H型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的的3期臨床研究KEYNOTE-177數(shù)據(jù)顯示：中位研究隨訪32.4個月，帕博利珠單抗組的ORR為43.8%（Vs化療組的33.1%），中位PFS為16.5個月（Vs化療組的8.2個月），PFS2(從隨機(jī)分組進(jìn)展到后線治療出現(xiàn)進(jìn)展或任何原因死亡的時間)未達(dá)到（Vs化療組的23.5個月）。
MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌在研一線療法
MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌的一線治療亟需新療法。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球還有幾款免疫療法被開發(fā)用于MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌的一線治療。其中納武利尤單抗+伊匹木單抗組合，"O+Y"組合進(jìn)展較快，已在國內(nèi)申請上市。
"O+Y"組合是目前非?；鸨碾p免疫療法，目前已獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥，如一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；一線治療中高危晚期腎細(xì)胞癌；一線治療EGFR/ALK突變陰性、PD-L1≥1%的晚期NSCLC；二線治療肝細(xì)胞癌；不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤。
已公布的評估"O+Y"組合對比研究者選擇的化療（mFOLFOX-6或FOLFIRI方案，聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗）一線治療MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌的3期研究CheckMate-8HW的數(shù)據(jù)顯示：與化療相比，"O+Y"組合一線治療MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低79%。該組合療法的PFS改善大約從3個月時開始，并貫穿始終。
普特利單抗（HX008）是樂普生物開發(fā)的一款差異化PD-1抗體，其IgG4的Fc區(qū)引入S254T/V308P/N434A突變延長半衰期。該藥已在國內(nèi)獲批兩項(xiàng)適應(yīng)癥：既往接受一線及以上系統(tǒng)治療失敗的MSI-H/dMMR型晚期實(shí)體瘤；既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。目前，該藥一線治療MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入3期階段。
阿替利珠單抗是羅氏開發(fā)的一款PD-L1抑制劑，也被開發(fā)用于一線治療MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌。該藥已獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥，如II-IIIA期NSCLC術(shù)后的輔助治療；聯(lián)合化療廣泛期NSCLC的一線治療；不可切除或轉(zhuǎn)移性肺泡軟部肉瘤；一線單藥治療PD-L1高表達(dá)，且無EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC。目前，阿替利珠單抗正在開展的３期研究COMMIT旨在評估阿替利珠單抗單藥vs. mFOLFOX6+貝伐珠單抗/阿替利珠單抗一線治療dMMR／MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和安全性。
總結(jié)
整體來看，MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌后線治療選擇較多，但一線治療藥物有限。目前，僅默沙東的帕博利珠單抗已被批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌的一線治療，且該療法獲國內(nèi)外指南推薦。此外，"O+Y"組合、普特利單抗和阿替利珠單抗也被開發(fā)用于MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌的一線治療，其中"O+Y"組合已取得積極臨床數(shù)據(jù)，且在國內(nèi)申請上市。期待MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌一線治療早日迎來新療法。
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