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近日，GSK公布了其BCMA-ADC藥物Blenrep（belantamab mafodotin）二線治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的III期臨床試驗(yàn)DREAMM-8的中期分析結(jié)果，試驗(yàn)達(dá)到了其預(yù)先指定的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。
先發(fā)優(yōu)勢(shì)與退市現(xiàn)實(shí)
Blenrep是GSK開(kāi)發(fā)的一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的ADC藥物。2020年，Blenrep獲FDA加速批準(zhǔn)，用于至少接受過(guò)4種既往治療，包括抗CD 38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑的r/rMM成人患者。
Blenrep成為第一款獲得FDA批準(zhǔn)上市的BCMA靶向藥。因此，即便獲批的適應(yīng)癥為MM末線治療，但在先發(fā)優(yōu)勢(shì)的影響下，Blenrep于2021年全年創(chuàng)造了1.22億美元的營(yíng)收，2022年上半年?duì)I收超1億美元，市場(chǎng)潛力巨大。
但是Blenrep的先發(fā)優(yōu)勢(shì)并未一直延續(xù)下去。2022年11月，GSK宣布，Blenrep的確證性III期臨床DREAMM-3研究失敗。DREAMM-3研究是評(píng)估Blenrep單藥對(duì)比泊馬度胺和低劑量地塞米松療效的臨床試驗(yàn)，研究納入的患者為既往來(lái)那度胺、蛋白酶體抑制劑（PI）暴露的 ≥ 2 線 r/r MM 患者。
結(jié)果顯示，盡管與對(duì)照組（泊馬度胺+低劑量地塞米松）相比，Blenrep單藥治療組的mPFS更長(zhǎng)（11.2個(gè)月vs 7個(gè)月），但并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性。
由于DREAMM-3研究失敗，GSK表示已應(yīng)FDA要求，啟動(dòng)了撤銷Blenrep美國(guó)上市許可的程序。從公開(kāi)失敗結(jié)果到正式撤市，GSK只花了不到20天時(shí)間，堪稱"加速撤市"。
不過(guò)，GSK并未就此放棄Blenrep，而是繼續(xù)開(kāi)展其另外兩項(xiàng)進(jìn)行中的III期臨床試驗(yàn)：Dream-7和Dream-8。
柳暗花明，試驗(yàn)結(jié)果再反轉(zhuǎn)
DREAMM-7研究是一項(xiàng)III期臨床研究，旨在評(píng)估Blenrep與硼替佐米加地塞米松聯(lián)合使用，與達(dá)雷妥尤單抗（daratumumab）+地塞米松在r/r MM二線及之后的治療中的療效。結(jié)果顯示，Blenrep組合療法與對(duì)照組療法相比，mPFS提高了近兩倍。Blenrep聯(lián)合治療組的安全性和耐受性與各藥物的已知安全性一致。
DREAMM-8研究也是一項(xiàng)III期臨床研究，旨在評(píng)估Blenrep聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松與硼替佐米和泊馬度胺及地塞米松二線治療r/r MM的療效和安全性。結(jié)果顯示，與對(duì)照組（硼替佐米+泊馬度胺+地塞米松）相比，Blenrep+泊馬度胺+地塞米松顯著延長(zhǎng)了疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，并且還觀察到有利于Blenrep組合的積極總生存期（OS）趨勢(shì)。該組合的安全性和耐受性與各藥物的已知安全性一致。由于已經(jīng)觀察到有利的OS趨勢(shì)，GSK將依據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)檢測(cè)委員會(huì)的建議提前揭盲。
DREAMM-8的優(yōu)秀數(shù)據(jù)，意味著Blenrep雖然在末線治療上失敗了，但是在二線治療上扳回一城。GSK有可能在此基礎(chǔ)上重新在美遞交上市申請(qǐng)。
那么Blenrep未來(lái)又將面臨什么樣的挑戰(zhàn)？
競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手強(qiáng)勁，Blenrep壓力大
盡管Blenrep以聯(lián)用方案躋身二線治療MM的機(jī)會(huì)很大，但在MM賽道，目前已有兩款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品獲FDA批準(zhǔn)，用于治療r/rMM：Abecma和Carvykti。
Abecma是BMS和藍(lán)鳥生物共同研發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品，其憑借72%的客觀緩解率獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療r/rMM。
Carvykti由傳奇生物自主研發(fā)，是第一款獲FDA批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)CAR-T療法。在臨床II期試驗(yàn)中，carvykti的客觀緩解率高達(dá)98%，其中78%的患者達(dá)到嚴(yán)格意義上的完全緩解。
在今年的3月15日，F(xiàn)DA召開(kāi)腫瘤藥物顧問(wèn)委員會(huì)（ODAC），審查了Carvykti和Abecma在r/r MM相對(duì)前線治療r/rMM的補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)（sBLA）。結(jié)果分別以11:0和8:3的票數(shù)，通過(guò)了該申請(qǐng)。
除了療效優(yōu)秀的BCMA CAR-T，強(qiáng)生的BCMA/CD3雙抗teclistmab在治療r/r MM中療效顯著。2022年10月，teclistamab獲FDA加速批準(zhǔn)用于治療r/r MM。teclistamab是全球第一款可同時(shí)靶向MM表面靶點(diǎn)BCMA蛋白，以及T細(xì)胞CD3蛋白的雙特異性抗體藥物，能幫助T細(xì)胞精準(zhǔn)識(shí)別和殺死多發(fā)性骨髓瘤癌細(xì)胞。
BCMA作為MM細(xì)胞表面的生物標(biāo)志物，其廣泛存在的特性，掀起了眾多藥企開(kāi)發(fā)靶向BCMA療法的熱情。在CAR-T、雙抗等圍攻下，Blenrep的未來(lái)之路可謂一點(diǎn)也不輕松。
主要參考資料：
1、After withdrawal, GSK touts another Blenrep combo win as analysts build blockbuster case for the myeloma ADC；fiercepharma.
2、Marc S.Raab.HDP-101：An Anti-BCMA Antibody-Drug Conjugate with a Novel Payload Amanitin in Patients with Relapsed Multiple Myeloma, Initial Findings of the First in Human Study.ASH 2023.December 10, 2023.
3、https://www.businesswire.com/news/home/20240403030392/en.
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