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CPHI制藥在線 資訊 GARP/TGFβ1:腫瘤治療潛力靶點(diǎn),或成PD-1/L1新搭檔

GARP/TGFβ1:腫瘤治療潛力靶點(diǎn),或成PD-1/L1新搭檔

熱門推薦: 免疫療法 Livmoniplimab GARP/TGFβ1
作者:憶  來源:憶
  2024-04-19
整體來看,GARP/TGF-β1賽道處于早期研發(fā)階段,但其潛力不可小覷。目前,GARP靶向藥除被開發(fā)作為單藥療法,還有望成為PD-1/PD-L1單藥的新搭檔。

       日前,艾伯維「Livmoniplimab 注射液」在國內(nèi)獲得臨床試驗?zāi)驹S可,用于治療肝細(xì)胞癌。

艾伯維「Livmoniplimab 注射液」在國內(nèi)獲得臨床試驗?zāi)驹S可,用于治療肝細(xì)胞癌。

       Livmoniplimab(ABBV-151/ARGX-115)一款人源化抗GARP(LRRC32)/TGFβ1單抗,最早由Argenx公司與比利時天主教魯汶大學(xué)Duve研究所合作開發(fā),其利用Argenx特有的SIMPLE Antibody技術(shù)平臺,通過以GARP為靶點(diǎn),阻止抑制免疫系統(tǒng)攻擊惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的產(chǎn)生。

       2016年4月,艾伯維與Argenx公司就Livmoniplimab達(dá)成合作協(xié)議,交易總額6.85億美元。2018年8月,艾伯維獲得該藥的獨(dú)家許可。

       目前,Livmoniplimab被開發(fā)聯(lián)合PD-1抑制劑Budigalimab治療肝細(xì)胞癌、NSCLC等晚期/進(jìn)展性實(shí)體瘤,其中Livmoniplimab+Budigalimab+化療治療NSCLC的臨床試驗已進(jìn)入3期階段。

       關(guān)于GARP/TGF-β1及其靶點(diǎn)進(jìn)展

       GARP(糖蛋白A主導(dǎo)重復(fù)序列)是Lrrc32基因編碼的一個分子量為72 kDa的I型跨膜蛋白,由662個氨基酸組成。GARP是潛伏性轉(zhuǎn)化生長因子-β1(LTGF-β1)的對接受體,在調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Tregs)、活化的B細(xì)胞和血小板上大量表達(dá)。而且,研究發(fā)現(xiàn)許多預(yù)后不良的癌癥都出現(xiàn)GARP表達(dá)增加。

       GARP是TGF-β1表達(dá)和激活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,其通過與LTGF-β1結(jié)合,將LTGF-β1集中在細(xì)胞表面并增強(qiáng)其活性。在細(xì)胞表面,GARP與LTGF-β1復(fù)合物與整合素(αVβ6和αVβ8)結(jié)合,釋放活性TGF-β1。而TGF-β1是一種多效性細(xì)胞因子,在細(xì)胞增殖、發(fā)育、凋亡、纖維化、血管生成、傷口愈合和癌癥等生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。

       GARP/TGF-β1是Treg細(xì)胞具有免疫抑制功能的核心機(jī)理之一。研究發(fā)現(xiàn),GARP通過調(diào)節(jié)固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)支持TGF-β1驅(qū)動的癌細(xì)胞生長和擴(kuò)散,并有利于腫瘤免疫逃避。活性TGF-β1通過直接抑制CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)的克隆擴(kuò)增和細(xì)胞毒性,損害適應(yīng)性抗腫瘤免疫。

       GARP/TGF-β1被認(rèn)為是腫瘤治療的潛力靶點(diǎn),目前全球藥企針對該靶點(diǎn)已有幾款藥物進(jìn)入臨床試驗階段,詳見下表。整體來看,在研GARP/TGF-β1靶向藥相對較少,且大多處于早期臨床,此外,BMS、先聲藥業(yè)在該領(lǐng)域也有布局,但相關(guān)藥物處于臨床前階段。

關(guān)于GARP/TGF-β1及其靶點(diǎn)進(jìn)展

       資料來源:公開資料

       具體品種上,第一三共的DS-1055a是一種具有增強(qiáng) ADCC 活性的人源化抗GARP單抗,其通過消耗活化的GARP陽性Treg 細(xì)胞顯示增強(qiáng)的抗腫瘤免疫力,目前正在實(shí)體瘤患者中開展1期臨床試驗。

       濟(jì)民可信的JYB1907是其自主研發(fā)的一款GARP/TGF-β1靶向重組人源化單抗,通過特異性結(jié)合GARP/TGF-β1,阻斷GARP介導(dǎo)的TGF-β1的釋放,逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制效應(yīng),提高抗腫瘤免疫應(yīng)答。

       臨床前研究顯示JYB1907具有良好的安全性和有效性:在多種人腫瘤細(xì)胞PBMC人源化腫瘤動物模型中,JYB1907表現(xiàn)出不同程度的腫瘤生長抑制作用,其中在ZR-75-1人乳腺癌模型中可觀察到超過一半比例的小鼠腫瘤完全消退。此外,JYB1907聯(lián)合抗PD-L1抗體在A375人黑色素瘤模型中誘導(dǎo)了部分小鼠的腫瘤完全消退,顯著優(yōu)于抗PD-L1抗體單用的抑瘤效果。2023年1月,JYB1907在美國獲批臨床,2023年6月在國內(nèi)獲批臨床。

       HLX60是復(fù)星醫(yī)藥自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗GARP單抗,通過與GARP結(jié)合,特異性阻斷GARP介導(dǎo)的TGF-β1的釋放,從而解除TGF-β1形成的免疫抑制,提高抗腫瘤免疫應(yīng)答。而且,HLX60還可以通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用清除GARP陽性腫瘤細(xì)胞和Tregs等免疫抑制性細(xì)胞,從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

       臨床前研究結(jié)果顯示:HLX60與斯魯利單抗(PD-1單抗)聯(lián)用的抗腫瘤效果明顯優(yōu)于斯魯利單抗或HLX60的單藥治療效果。2022年8月,該藥聯(lián)合斯魯利單抗治療晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的1期臨床試驗在澳大利亞獲批開展。2022年10月,該藥在國內(nèi)獲批臨床,用于治療實(shí)體瘤和淋巴瘤。

       總結(jié)

       整體來看,GARP/TGF-β1賽道處于早期研發(fā)階段,但其潛力不可小覷。2020年Nature上發(fā)表的標(biāo)題為《選擇性抑制GARP表達(dá)的Tregs產(chǎn)生的TGF-β1克服了癌癥患者對PD-1/PD-L1阻斷的耐藥性》的文章表明,抗GARP-TGF-β1單抗可以作為一種免疫療法,通過選擇性阻斷Treg產(chǎn)生TGF-β1誘導(dǎo)腫瘤消退。目前,GARP靶向藥除被開發(fā)作為單藥療法,還有望成為PD-1/PD-L1單藥的新搭檔。

       

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