圖片出自：midjourney
當(dāng)前，隨著發(fā)現(xiàn)GLP-1是潛在的重磅減肥藥物和抗糖尿病藥物，GLP-1類(lèi)藥物的研發(fā)已經(jīng)熱火朝天，各種GLP-1類(lèi)蛋白類(lèi)似物不斷涌現(xiàn)。然而，我們可能忽略了GLP-1受體激動(dòng)劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)。GLP-1R的小分子激動(dòng)劑雖然不是肽類(lèi)結(jié)構(gòu)，而是化學(xué)結(jié)構(gòu)，但它們同樣能夠調(diào)節(jié)GLP-1R。過(guò)去幾十年中，發(fā)現(xiàn)了許多具有獨(dú)特藥理特性的非肽類(lèi)配體，本文將對(duì)GLP-1類(lèi)型的小分子潛力藥物進(jìn)行分析。
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▲小分子激動(dòng)劑打破肽類(lèi)局限，治療更輕松
藥物研發(fā)中，開(kāi)發(fā)GLP-1R正性結(jié)合的非肽類(lèi)激動(dòng)劑，即小分子化合物，至少有五個(gè)重要意義。首先，小分子化合物可以通過(guò)口服給藥提高治療便利性，并改善患者的治療依從性；其次，具有更好的生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)特性的小分子激動(dòng)劑可以提高治療效果，并可能降低副作用的發(fā)生；此外，小分子化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化實(shí)現(xiàn)對(duì)治療效果的精確調(diào)節(jié)，滿(mǎn)足不同患者的需求；而且，相較于肽類(lèi)激動(dòng)劑，小分子化合物的制備成本較低，有望降低治療成本，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
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▲第一個(gè)與GLP-1R正性結(jié)合的非肽類(lèi)激動(dòng)劑
相關(guān)研究顯示，Boc5被認(rèn)為是第一個(gè)與GLP-1R正性結(jié)合的非肽類(lèi)激動(dòng)劑，其模擬了GLP-1在體外和體內(nèi)的廣泛生物活性。在探索Boc5的藥物化學(xué)構(gòu)效關(guān)系的過(guò)程中，研究人員發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)在體內(nèi)具有活性的非肽類(lèi)激動(dòng)劑WB4-24。然而，Boc5和WB4-24的溶解性較差且口服生物利用度低，因此其臨床應(yīng)用受到限制。不過(guò)，Boc5和WB4-24的結(jié)合口袋及其與受體的相互作用模式，以及這兩個(gè)類(lèi)似化合物之間的構(gòu)象差異，為開(kāi)發(fā)下一代具有更好治療效果的非肽類(lèi)調(diào)節(jié)劑提供了有價(jià)值的線(xiàn)索。
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▲其它的直接激動(dòng)GLP-1R的小分子化合物介紹
其它的能激動(dòng)GLP-1R的小分子藥物很多，這里就簡(jiǎn)單舉幾個(gè)例子。例如，DA-15864能夠選擇性地刺激人和大鼠的GLP-1R，從而促進(jìn)胰島素分泌。正常小鼠體內(nèi)靜脈糖耐量試驗(yàn)顯示，DA-15864顯著提高了血漿胰島素峰值水平，可作為一種有前途的口服GLP-1R激動(dòng)劑，具有治療糖尿病的潛力。另外，小分子藥物TTP273已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示該分子能在較低濃度下表現(xiàn)出更強(qiáng)的臨床療效。
TT-OAD2是專(zhuān)利系列中報(bào)道的一種類(lèi)似物，該類(lèi)化合物包括TTP273，顯示出獨(dú)特的動(dòng)力學(xué)和信號(hào)特性，與GLP-1R具有獨(dú)特的結(jié)合模式。該研究表明非肽類(lèi)GLP-1R激動(dòng)劑可以通過(guò)不模仿肽類(lèi)激動(dòng)劑的方式來(lái)激活GLP-1R，為非肽類(lèi)GLP-1R激動(dòng)劑的研究提供了新理論基礎(chǔ)。
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▲間接和選擇性激動(dòng)GLP-1R的小分子化合物
隨著技術(shù)的進(jìn)步，高通量篩選技術(shù)不僅篩選出了一系列小分子GLP-1R激動(dòng)劑，還獲得了一些對(duì)藥效學(xué)、安全性和適用性進(jìn)行了優(yōu)化的選擇性GLP-1R激動(dòng)劑。PF-06882961的半數(shù)最大效應(yīng)濃度為13 nmol·L-1，是一種選擇性GLP-1R激動(dòng)劑。體外研究顯示PF-06882961的功效與GLP-1類(lèi)似，在體內(nèi)可增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素釋放，降低猴子對(duì)食物的攝入量。Ⅰ期臨床研究顯示其耐受性良好，安全性與肽類(lèi)GLP-1R激動(dòng)劑基本一致，T2DM多劑量研究中的志愿者能從PF-06882961中獲益。
另外，小分子口服激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)、合成和生物學(xué)評(píng)價(jià)已經(jīng)顯示出潛力。一些實(shí)驗(yàn)性藥物也顯示了對(duì)GLP-1R的作用潛力。例如，6-((1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-6H-吲哚[2,3-b]喹啉（PK2）能與GLP-1R胞外域穩(wěn)定結(jié)合，并誘導(dǎo)GLP-1R內(nèi)化和環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高。PK2還能增加大鼠胰島細(xì)胞瘤細(xì)胞分泌胰島素。與肽類(lèi)GLP-1R激動(dòng)劑類(lèi)似，PK2可使左鏈腺霉素誘導(dǎo)小鼠的β細(xì)胞復(fù)制，并減弱β細(xì)胞凋亡。
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▲非GLP-1R激動(dòng)劑而是變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，一種全新機(jī)制
這里，GLP-1R變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是一類(lèi)藥物，通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性方式增強(qiáng)GLP-1受體（GLP-1R）的激動(dòng)劑（如GLP-1類(lèi)似物）的活性，以提高GLP-1及其類(lèi)似物的治療效果。這些藥物主要分為正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAMs）、負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和中性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其中PAMs最常見(jiàn)。PAMs通過(guò)微調(diào)GLP-1R的結(jié)構(gòu)增強(qiáng)GLP-1及其類(lèi)似物在受體上的活性，而不增加這些藥物的生物利用度。
近年來(lái)，科學(xué)家們?cè)贕LP-1R小分子調(diào)節(jié)劑方面取得了進(jìn)展。PAMs類(lèi)型的化合物能增大直孔囊，促進(jìn)GLP-1與GLP-1R的結(jié)合，為糖尿病治療的新藥物設(shè)計(jì)提供了新思路。盡管典型的PAMs如BETP和compound2存在藥代動(dòng)力學(xué)性能的限制，但一些新的化合物顯示出潛在的治療效果，如低相對(duì)分子質(zhì)量化合物VU04533P9能增強(qiáng)GLP-1與GLP-1R的結(jié)合力，并協(xié)同GLP-1刺激胰島素分泌。此外，植物提取物中的成分如槲皮素樣黃酮和胡蘆巴種子提取物N55也呈現(xiàn)出GLP-1R調(diào)節(jié)作用，為新型糖尿病治療藥物的開(kāi)發(fā)提供了新思路。
▲小結(jié)
總的來(lái)說(shuō)，GLP-1R小分子調(diào)節(jié)劑的研究為治療糖尿病和新型口服減肥藥的研發(fā)提供了新的希望。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我們有望看到更多新型藥物的涌現(xiàn)。目前來(lái)看，雖然小分子結(jié)構(gòu)的GLP-1受體激動(dòng)劑具有很大潛力，但它們的生物活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性明顯缺乏達(dá)到與肽類(lèi)GLP-1R激動(dòng)劑相似的療效所需，仍舊還有很大的改進(jìn)空間。
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