RAS是腫瘤中突變最為廣泛的癌基因，占所有腫瘤突變的20%~30%。RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS三種亞型，其中KRAS基因突變是最常見的RAS突變亞型，約占RAS基因家族突變的85%，且比RAS家族其他基因突變更易導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。
關(guān)于KRAS及其相關(guān)突變
KRAS基因編碼的KRAS蛋白是一種小型膜結(jié)合GTP酶（GTP水解酶），當KRAS蛋白與GTP結(jié)合呈激活狀態(tài)，與GDP結(jié)合呈關(guān)閉狀態(tài)。活化后的KRAS蛋白可以激活多條下游信號通路，如MAPK信號通路、PI3K信號通路和Ral-GEFs信號通路。這些信號通路在促進細胞生存、增殖和細胞因子釋放方面具有重要作用。
KRAS在失活與激活狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換受鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF）和GTP酶激活蛋白（GAPs）的調(diào)控，其中GEF催化KRAS與GTP的結(jié)合，從而促進KRAS的激活，其中包括SOS蛋白（屬GEFs/鳥苷釋放因子/鳥苷酸交換因子)。GAPs能夠促進與KRAS結(jié)合的GTP水解成為GDP終止活性狀態(tài)，從而抑制KRAS的活性。
在人類癌癥中，KRAS基因突變出現(xiàn)在接近90%的胰腺癌、30-40%的結(jié)腸癌、17%的子宮內(nèi)膜癌和15-20%的肺癌（大多為NSCLC）中。此外，KRAS基因突變還會出現(xiàn)在膽管癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌癥中。
研究發(fā)現(xiàn)，KRAS突變位置主要是4個熱點密碼子（12、13、61和146）。密碼子12是所有4個熱點密碼子中突變頻率最高的，其中G12D突變最常見，其次是G12V、G12C等。根據(jù)不同的癌癥類型，G12D突變占KRAS突變癌癥的20-50%，包括50%的壺腹癌、48%的闌尾腺癌和44%的膽管癌。
而且，與其他KRAS突變相比，G12D突變腫瘤細胞上PD-L1表達減少，細胞毒性CD8+ T細胞浸潤腫瘤減少，這也導(dǎo)致G12D突變腫瘤對抗PD1治療的耐藥性增加。
KRAS G12D抑制劑進展
KRAS G12D突變雖然更常見，但目前全球還沒有針對KRAS G12D突變的靶向藥獲批上市，反而有兩款針對KRAS G12C突變的靶向藥Krazati（adagrasib）和Lumakras（sotorasib）已獲批上市，這兩款藥物均被批準用于先前至少接受過一種全身性療法、攜帶KRAS G12C突變的NSCLC。
由于突變型KRAS對GTP有較高的親和力，又存在催化位點小、蛋白表面光滑等難以靶向的因素，KRAS長期以來被認為是“不可成藥”靶點。不過憑借KRAS G12C突變新引入的半胱氨酸易形成共價鍵的特性，科學(xué)家設(shè)計出了能夠不可逆地靶向結(jié)合KRAS 12號密碼子上半胱氨酸殘基的共價小分子抑制劑。
與KRAS G12C相比，KRAS G12D是同一個密碼子上氨基酸突變種類不同。KRAS G12D是KRAS 12號密碼子突變引入天冬氨酸，而不是半胱氨酸。這導(dǎo)致其流行病學(xué)上的差異：KRAS G12C主要集中在肺癌領(lǐng)域，KRAS G12D主要集中在胰腺癌領(lǐng)域。而這也進一步導(dǎo)致KRAS G12C抑制劑無法直接用于治療KRAS G12D突變腫瘤，畢竟天冬氨酸無法與KRAS G12C抑制劑形成共價結(jié)合。
借鑒KRAS G12C抑制劑的開發(fā)策略，目前全球藥企已研發(fā)出多款KRAS G12D抑制劑，詳見下表。這些在研KRAS G12D抑制劑大多處于早期臨床，最快處于1/2期臨床。而且，在研KRAS G12D抑制劑藥物類型除了小分子化藥，還涉及降解劑，這也導(dǎo)致其給藥方式有所不同，包括靜脈給藥、口服給藥。
資料來源：公開資料
具體品種上，MRTX1133進展最快，處于1/2期臨床。該藥是一款選擇性非共價KRAS G12D抑制劑，能夠與處于失活狀態(tài)和激活狀態(tài)的KRAS G12D突變體結(jié)合，并表現(xiàn)出對KRAS G12D突變體的特異性。在針對多種癌癥類型的臨床前動物研究中，MRTX1133顯著降低腫瘤大小，尤其是在胰腺癌腫瘤模型中，MRTX1133在8/11（73%）的胰腺癌模型中觀察到應(yīng)答。而且，MRTX1133聯(lián)合西妥昔單抗相比于單藥能夠抑制腫瘤細胞pERK和pS6的表達，顯著提高抗腫瘤效應(yīng)。
ASP-3082是安斯泰來開發(fā)的一款高選擇性新型KRAS G12D降解劑，臨床前數(shù)據(jù)顯示其能夠?qū)崿F(xiàn)KRAS G12D蛋白的有效降解，對細胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化及其下游基因具有顯著的抑制作用，并有效誘導(dǎo)半胱天冬酶-3的切割。而且，ASP-3082通過靜脈給藥能對KRAS G12D突變腫瘤顯示生長抑制作用，并在多種異種移植小鼠模型中得到證實。
RMC-9805是KRAS G12D的GTP結(jié)合型和活性RAS(ON)形式的首 個口服突變選擇性共價抑制劑。在體外和體內(nèi)的腫瘤模型中，RMC-9805處理引起KRASG12D選擇性和持續(xù)性修飾，導(dǎo)致RAS通路活性受到深度和持久的抑制，細胞增殖受到抑制，并誘導(dǎo)細胞凋亡。
我國藥企也積極布局KRAS G12D抑制劑，如恒瑞醫(yī)藥、齊魯制藥等。恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642進展較快，已進入1期臨床。該藥是一種新型、長效、選擇性KRAS G12D抑制劑，能夠特異性結(jié)合KRAS G12D，進而抑制下游MEK、ERK蛋白的磷酸化，發(fā)揮抗腫瘤作用。HRS-4642采用脂質(zhì)體包裹制成，具有靶向給藥、可控且持續(xù)進行藥物釋放等優(yōu)勢。
2023年ESMO上公布的HRS-4642治療KRAS G12D突變晚期實體瘤的1期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：截止2023年8月4日，共入組18例患者（肺腺癌n=10，結(jié)直腸腺癌n=5，闌尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例），這些患者接受既往治療中位數(shù)為3線（范圍為2-7）。其中13名患者至少進行了一次基線評估，11名患者（61.1%）處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，6名（33.3%）出現(xiàn)了靶病變縮小，包括肺癌和結(jié)直腸癌。HRS-4642的半衰期約為40小時。
安全性方面，研究中未觀察到任何劑量限制性毒性（DLTs），且最大耐受劑量（MTD）尚未確定。9例患者（50.0%）出現(xiàn)了≥3級的不良事件（AEs）。6例患者（33.3%）出現(xiàn)了≥3級的與治療相關(guān)不良事件（TRAEs），包括高膽固醇血癥（16.7%）、脂肪酶增高（11.1%）和貧血（11.1%）。而且，AE的發(fā)生率沒有觀察到劑量依賴性趨勢。
祐森健恒也布局了KRAS G12D抑制劑。2023年11月，祐森健恒就其KRAS G12D抑制劑UA022項目與阿斯利康達成全球獨家授權(quán)協(xié)議。據(jù)協(xié)議，祐森健恒將有資格獲得2400萬美元的首付款，最高達3.95億美元的潛在開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，以及凈銷售額的分級特許權(quán)使用費。
此外，今年2月圍繞KRAS抑制劑也達成了一項交易，Jazz Pharmaceuticals斥資8.8億美元收購Redx Pharma的KRAS抑制劑研發(fā)項目，而其KRAS G12D項目處于臨床前研究。
總結(jié)
目前來看，KRAS G12D抑制劑進展較慢，但已取得不錯進展，已從“不可成藥”實現(xiàn)“成藥”。但新藥研發(fā)失敗風(fēng)險非常高，能否通過臨床試驗、監(jiān)管批準順利上市，KRAS G12D抑制劑還有很長的路要走。我國藥企在KRAS G12D抑制劑領(lǐng)域也積極布局，雖較國外慢些，但也有實現(xiàn)彎道超車的可能。期待KRAS G12D抑制劑領(lǐng)域早日實現(xiàn)重大突破。
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